Гистидин — потенциальный агент для профилактики ожирения и метаболического синдрома

Гистидин является предшественником других активных веществ в организме и играет важную роль в различных процессах. Эффекты этой аминокислоты не до конца изучены, поэтому ученые Соединенных Штатов Америки провели обзор исследований с целью изучения взаимосвязи гистидина с различными заболеваниями и патологическими состояниями. Результаты этой работы опубликованы 1 июля 2018 г. в разделе «Openheart» «Британского медицинского журнала («The BMJ»).

Гистидин и метаболический синдром

Результаты недавно проведенного в Китае исследования пищевых добавок, в рамках которого женщины среднего возраста с ожирением и диагностированным метаболическим синдромом дополнительно получали гистидин (2 г дважды в сутки) или плацебо в течение 12 нед, показали впечатляющие результаты. Указывается, что у участников группы вмешательства значительно улучшилась чувствительность к инсулину и это, возможно, объясняется уменьшением массы тела за счет уменьшения количества жировой ткани в организме испытуемых. Также у участников, получавших добавки гистидина, отмечено снижение уровня маркеров системного воспаления, таких как фактор некроза опухоли-альфа и интерлейкин-6, а также неэстерифицированных жирных кислот в крови и оксидативного стресса. Аналогичные результаты получены в исследовании на животных моделях.

Влияние мозгового гистамина на аппетит и скорость метаболизма

Вышеописанные результаты не стали неожиданностью, поскольку ранее проведены исследования на грызунах, результаты которых свидетельствуют, что добавки гистидина способствуют снижению аппетита посредством влияния гистамина на гипоталамус. Действуя на Н₁-рецепторы вентромедиальных и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, гистамин подавляет поведенческие привычки относительно питания, способствует липолизу адипоцитов посредством симпатической активации и повышает скорость метаболизма. Эти эффекты аналогичны таковым лептина на головной мозг, а гистамин, как показано, является ключевым медиатором сигнализации лептина в гипоталамусе.

Лептин приводит к высвобождению гистамина в гипоталамусе, а гистамин, в свою очередь, предотвращает угнетение рецепторов лептина, которые опосредуют устойчивость лептина. Независимо от того, вводится ли он интраперитонеально или интравентрикулярно, гистидин дозозависимо повышает уровень гистамина в гипоталамусе так же, как и гипоталамическую активность гистидиндекарбоксилазы — фермента, превращающего гистидин в гистамин. Клиническая значимость этих выводов дополнительно подтверждена доказательствами того, что применение антигистаминных препаратов (блокаторов H₁-рецепторов) или антипсихотических препаратов, которые также ингибируют H₁-рецепторы, связано с повышенным риском развития ожирения.

Данные перекрестного эпидемиологического исследования, проведенного в Китае, продемонстрировали обратную корреляцию между приемом диетических добавок гистидина и индексом массы тела, окружностью талии и различными маркерами метаболического синдрома среди представителей обоего пола. В исследовании, участниками которого стали японские студентки, выявлено, что ежедневное потребление гистидина, а также соотношение количества гистидина и белка, обратно коррелируют с количеством потребляемых калорий даже после корригирования по другим диетическим факторам. Этот вывод, очевидно, согласуется с вероятностью того, что повышение накопления гистидина в головном мозге может помочь контролировать аппетит у людей, как это происходит, например, у грызунов.

Мозговой гистамин регулирует глюконеогенез

Повышение активности гистидина в головном мозге, наблюдаемое при потреблении дополнительного гистидина, помимо контроля аппетита, также провоцирует сигнализацию головного мозга к печени, что приводит к снижению экспрессии ферментов глюконеогенеза, прежде всего глюкозо-6-фосфатазы, и тем самым снижает высвобождение глюкозы в печени. Сигнал клеткам Купфера усиливает их секрецию интерлейкина-6, это воздействует на гепатоциты, а вследствие каскада процессов подавляется экспрессия ферментов глюконеогенеза. Интрацеребральный инсулин действует в комплементарной и аналогичной манере для ограничения выхода глюкозы из печени.

Исходя из этих соображений, предполагается, что дополнительное потребление гистидина может способствовать улучшению гликемического контроля у лиц с сахарным диабетом путем подавления выхода глюкозы из печени в дополнение к благоприятному влиянию на периферическую чувствительность к инсулину, отображая противовоспалительное и направленное против ожирения действие гистидина. Примечательно, что в одном из клинических исследований, изучающем эффекты дополнительного потребления гистидина среди женщин с метаболическим синдромом, указано, что уровень глюкозы в крови на момент окончания периода наблюдения снизился с 5,9 до 5,1 ммоль/л в группе вмешательства. Предполагается, что снижение высвобождения глюкозы из печени в значительной степени является ответственным за этот эффект.

Противовоспалительные эффекты

Дополнительное потребление гистидина также оказывает и противовоспалительное действие. Более того, гистидин, равно как и его производное карнозин, могут проявлять и антиоксидантные эффекты, что отражается способностью к удалению свободных радикалов и др. В одном из недавних проспективных эпидемиологических исследований указано, что более высокие уровни гистидина в сыворотке крови являются предиктором более низкого риска развития коронарной патологии в последующие годы.

Взаимодействие с аминокислотами с разветвленной цепью

Транспортировка гистидина в головной мозг может зависеть не только от уровня гистидина в плазме крови, но также и от нейтральных аминокислот, включая аминокислоты с разветвленной цепью. Следовательно, скорость накопления гистидина в головном мозге посредством этого транспортера должна быть пропорциональна отношению гистидина в плазме крови к сумме других нейтральных аминокислот, а эта сумма определяется прежде всего уровнями аминокислот с разветвленной цепью. К тому же в результатах отдельных исследований указано, что уровни аминокислот с разветвленной цепью повышены у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, метаболическим синдромом и/или ожирением. Более того, установлено, что уровни этих аминокислот в плазме крови также положительно коррелируют с риском развития сахарного диабета 2-го типа.

В то время как повышение уровня аминокислот с разветвленной цепью в крови может быть вероятным следствием метаболического синдрома, также нельзя исключить, что такое повышение может способствовать увеличению массы тела и нарушать гликемический контроль, препятствуя транспортировке гистидина в головной мозг. Что касается диетического потребления аминокислот с разветвленной цепью, то недавний анализ трех крупных проспективных когортных исследований показал, что скорригированное по калориям потребление этих аминокислот позитивно коррелирует с риском развития сахарного диабета 2-го типа, однако после коррекции с индексом массы тела эта взаимосвязь ослабла, что согласуется с вероятностью того, что повышенное потребление аминокислот с разветвленной цепью негативно влияет на гистидинзависимые центральные механизмы регулирования аппетита и гликемического контроля.

Тем не менее небольшое японское проспективное исследование продемонстрировало противоположные выводы: повышенное потребление аминокислот с разветвленной цепью ассоциировано с более низким риском развития сахарного диабета. Возможно, истинным диетическим фактором риска может быть соотношение гистидина и аминокислот с разветвленной цепью или общих нейтральных аминокислот, в этом случае такое соотношение в рационе или в плазме крови может лучше прогнозировать риск, чем сами гистидин или аминокислоты с разветвленной цепью.

Предостережения

Дополнительное потребление гистидина может иметь потенциал к увеличению выработки гистамина энтерохромаффинными (энтерохромаффиноподобными) клетками желудка и тучными клетками. Действительно, одно испытание на животных моделях показало, что уровни гистамина в желудке повышаются по мере того, как увеличивается потребление гистидина за пределы нормальных диетических уровней. Следовательно, у определенной категории людей дополнительное потребление гистидина, вероятно, может повышать риск развития пептических язв из-за усиления секреции кислоты в желудке. Если это подтвердится, дополнительный гистидин может быть противопоказан такой категории пациентов или должен применяться в сочетании с антагонистами Н₂-гистаминовых рецепторов. Также следует рассмотреть возможность того, что добавление гистидина может усиливать симптомы у пациентов с аллергией, повышая производство гистамина в тучных клетках. Более того, необходимо подчеркнуть, что до настоящего времени не было клинического опыта с добавлением гистидина, поэтому требуются дальнейшие контролируемые исследования, чтобы определить, действительно ли такое добавление может принести пользу конституции человеческого тела и пациентам с метаболическим синдромом.

• DiNicolantonio J.J., McCarty M.F., OKeefe J.H. (2018) Role of dietary histidine in the prevention of obesity and metabolic syndrome. Open Heart, Jul. 1, 5(2): e000676.

Олег Мартышин