Гастроэзофагеальный рефлюкс у недоношенных новорожденных: эффективность и безопасность антацидов

Актуальность вопроса

Гастроэзофагеальный рефлюкс является довольно распространенным явлением среди недоношенных новорожденных. Такие симптомы, как апноэ, десатурация, брадикардия, рвота, недостаточное увеличение массы тела и раздражительность, ассоциированы с гастро­эзофагеальным рефлюксом, который при наличии тяжелой симптоматики называется гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Сообщается, что это заболевание является частой причиной развития раздражительности, учащенной рвоты, апноэ, брадикардии, аспирационной пневмонии, отвращения к кормлению и обострения хронических заболеваний легких как у детей, рожденных в срок, так и у недоношенных младенцев, с соответствующими последствиями из-за более продолжительного периода госпитализации.

Традиционное лечение пациентов

Несмотря на актуальность проблемы, менеджмент гастро­эзофагеального рефлюкса в педиатрической и неонатологической практике является дискутабельным вопросом. В настоящее время первоначальным считают нефармакологический подход, однако в случае его неэффективности применяют фармакотерапию. Антациды, содержащие альгинаты, антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы, относятся к числу наиболее распространенных вмешательств в неонатологических отделениях Великобритании (60; 53 и 23% соответственно). Однако отдельные исследования показали значительную корреляцию между применением антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов и повышенной частотой развития осложнений, в том числе и некротизирующего энтероколита. Тем не менее, несмотря на пробелы в доказательной медицине в этом вопросе, антацидную терапию широко применяют в неонатологической практике.

Цель и методы исследования

С учетом вышеизложенного ученые Великобритании провели исследование с целью систематической оценки доказательств эффективности и безопасности лечения недоношенных новорожденных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с применением антацидов, а также выявления областей для будущих исследований. Результаты этой работы опубликованы 9 июля 2018 г. в разделе педиатрии «Британского медицинского журнала» («BMJ Paediatrics Open»).

Первичные исходы: уменьшение выраженности и снижение частоты развития рефлюксной симптоматики, рвоты, срыгивания, удушья, кашля, брадикардии, плача, трудностей с кормлением, раздражительности, постпрандиального апноэ и десатурации кислорода в течение 2 ч после приема пищи. Вторичные исходы: время, необходимое на внедрение полного энтерального питания; длительность госпитализации; частота развития некротизирующего энтероколита, предполагаемого или диагностированного сепсиса; другие побочные эффекты.

Результаты

С учетом критериев приемлемости в обзоре проанализированы данные 6 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований и 28 полнотекстовых статей. Отмечается, что в качестве сравниваемых лекарственных средств применяли метоклопрамид, ранитидин, ланзопразол, омепразол, эзомепразол, альгинат натрия. Результаты настоящего систематического обзора указывают на недостаток доказательств для подтверждения эффективности и безопасности антацидной терапии у недоношенных детей.

Применение альгината натрия способствовало значительному снижению частоты развития гастроэзофагеальной рефлюксной симптоматики, хотя и не влияло на частоту возникновения апноэ. В одном из исследований показано, что применение 0,7 мг/кг массы тела омепразола 1 раз в сутки является эффективным в отношении снижения частоты эпизодов и выраженности рефлюкса у недоношенных новорожденных. При этом не выявлено значимой разницы между применением эзомепразола и ланзопразола по сравнению с плацебо, и более того, в случае с ланзопразолом отмечена более высокая частота развития серьезных побочных эффектов даже по сравнению с плацебо.

Ретроспективное когортное исследование, проведенное в Соединенных Штатах Америки, предоставило результаты, в которых показано, что применение антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов ассоциировано с повышенным риском комбинированного исхода (смертность, некротизирующий энтероколит, сепсис) у госпитализированных детей с очень малой массой тела при рождении. Результаты другого исследования продемонстрировали повышенный риск инфекции и смерти (но не некротизирующего энтероколита) среди недоношенных новорожденных при применении ранитидина. Показано, что применение ранитидина ассоциировано с более высокой частотой развития брадикардии, связанной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, у недоношенных младенцев.

Более того, комбинация ранитидина и метоклопрамида может приводить к еще более частым эпизодам брадикардии, а также более продолжительному периоду полувыведения метоклопрамида, поэтому рекомендуют избегать сочетания этих препаратов. Ученые обращают внимание на то, что также вполне вероятно, что это случайная находка, учитывая небольшое количество участников, включенных в сравнение этих двух препаратов (n=18), поскольку результаты предыдущих исследований комбинированной эффективности ранитидина и метоклопрамида свидетельствуют о том, что эта терапия эффективна при повышении рН желудка и в отношении снижения частоты развития побочных эффектов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а также отсутствуют упоминания о каких-либо значимых побочных эффектах, обусловленных применением лекарственных средств или их взаимодействием с другими препаратами. В недавнем обзоре ученые предположили, что использование лекарственных препаратов у пациентов с  гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью следует инициировать только после того, как нефармакологические подходы не увенчались надлежащим успехом, поскольку угнетение кислотообразования у детей с иммунодефицитными состояниями может повышать риск развития инфекций нижних дыхательных путей и нозокомиального сепсиса.

Итоги

В заключение исследователи пришли к выводу, что на данный момент существует недостаток исследований и доказательств относительно эффективности и безопасности применения антацидов у недоношенных новорожденных. В связи с этим требуется проведение адекватных рандомизированных контролируемых исследований в данной популяции.

• Dermyshi E., Mackie C., Kigozi P. et al. (2018) Antacid therapy for gastroesophageal reflux in preterm infants: a systematic review. BMJ Paediatr. Open, 2(1): e000287.

Олег Мартышин