По итогам недавнего исследования, проведенного учеными Эдинбургского университета (University of Edinburgh), Шотландия, Великобритания, предложен новый взгляд на механизм развития и предотвращения развития депрессивных расстройств.
Ранее было известно, что механизм ERK, или MAPK/ERK, названный в соответствии с кодом центральной MAP-киназы ERK (митогенактивированная протеинкиназа/внеклеточная сигналрегулирующая киназа), является одним из ключевых и наиболее хорошо изученных сигнальных путей MAPK. В свою очередь механизм MAPK/ERK играет центральную регулирующую роль в процессах синаптической пластичности, обучения и запоминания. В своей работе авторы отмечают, что также была описана важность результирующего звена указанного сигнального пути — кэп-структуры 5’-мРНК, связывающей протеин eIF4E (эукариотический фактор инициации 4E), который посредством MAPK-взаимодействующих протеинкиназ подвергается фосфорилированию, контролируя последующую трансляцию мРНК. Однако, несмотря на указанные факты, точная роль фосфо-eIF4E до настоящего времени оставалась неясной.
В представленном новом исследовании экспериментально обосновано, что итоговое звено сигнального пути MAPK, фосфо-eIF4E, не является эссенциальным этапом в развитии классического механизма долговременной потенциации (LTP) и процессов запоминания на уровне структур гиппокампа. Более того, в работе раскрыты новые представления о роли фосфорилирования eIF4E в реакциях воспалительного ответа и депрессивной модели поведения.
В ходе исследования, проведенного в рамках экспериментального наблюдения за лабораторными животными, установлено, что стадия фосфорилирования eIF4E является необходимым условием долговременной эффективности таких препаратов группы антидепрессантов, как флуоксетин. В частности, авторам удалось продемонстрировать, что данная стадия сопровождается процессами селективной трансляции молекулярных субъединиц внеклеточного матрикса, гипофизарных гормонов и отдельных генов, регулирующих обмен серотонина. Также был описан ранее неизвестный механизм трансляционного контроля в головном мозге, в соответствии с которым фосфорилирование eIF4E является ключевым фактором, подавляющим синтез ингибитора трансляции, индуцированного гамма-интерфероном.
В ходе работы, наблюдая за лабораторными мышами двух групп, особи одной из которой отличались блокированной функцией активации молекулы eIF4E, ученые отмечали у животных такие поведенческие признаки депрессии, как незаинтересованность в еде, что на параклиническом уровне подтверждалось значимым снижением уровня серотонина. При этом введение животным препарата группы антидепрессантов (флуоксетин) не оказывало эффекта. На основании указанного наблюдения авторы исследования пришли к заключению о том, что активация eIF4E является необходимым физиологическим процессом, опосредующим возможность терапевтического влияния селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Кроме того, соответствующий вывод, по мнению исследователей, позволяет объяснить случаи неэффективности применения препаратов указанной группы в клинической практике.
Ранее проведенными исследованиями приведены доказательства того, что eIF4E играет ключевую роль в регулировании синтеза протеинов в структурах головного мозга, при этом дефекты eIF4E ассоциируются с развитием отдельных неврологических состояний, включая аутизм и синдром Мартина — Белла. Результаты же нового исследования обосновывают роль eIF4E в патогенезе депрессивных расстройств.
Резюмируя итоги, авторы отметили, что с учетом важности изменений синтеза белка посредством eIF4E — ведущего клеточного процесса, дефекты которого влияют на обмен серотонина, — полученные результаты в будущем могут быть использованы в технологиях разработки новых лекарственных препаратов, направленных на медикаментозную коррекцию указанных состояний.
- Amorim I.S., Kedia S., Kouloulia S. et al. (2018) Loss of eIF4E phosphorylation engenders depression-like behaviors via selective mRNA translation. J. Neurosci., 38(8): 2118–2133.
- University of Edinburgh (2018) Insights into depression could aid development of new treatments. ScienceDaily, Feb. 26 (https://www.sciencedaily.com/releases/2018/02/180226103338.htm).
Наталья Савельева-Кулик
