Связь между артериальной гипертензией и первичным альдостеронизмом установлена более 50 лет назад. Накопленные впоследствии данные свидетельствуют о важной роли альдостерона в патофизиологическом механизме повреждения органов-мишеней при артериальной гипертензии. Среди них: гипертрофия левого желудочка сердца и нарушения ритма работы предсердий, поражение почек, заболевания сосудов, структурные и функциональные изменения артерий среднего калибра, микроциркуляторного русла и функций эндотелия.
Распространенность первичного альдостеронизма у пациентов с резистентной артериальной гипертензией по данным разных авторов колеблется в пределах 17–29,8%. В 2008 г. Американская кардиологическая ассоциация (American Heart Association) предложила определение резистентной артериальной гипертензии как «…стойкое повышение артериального давления, несмотря на применение трех антигипертензивных препаратов разных классов». По возможности один из агентов должен быть класса диуретиков, а доза назначаемых препаратов — оптимальной. Кроме того, устойчивыми к лечению рассматриваются случаи, когда пациенту для контроля артериального давления необходимо применение четырех и более лекарственных средств. В течение последнего десятилетия, помимо тиазидного диуретика, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина и блокаторы кальциевых каналов составляют золотое трио при лечении пациентов с резистентной артериальной гипертензией.
В октябре 2017 г. в журнале «Vascular Health and Risk Management» опубликован научный обзор результатов применения еще одного класса лекарственных средств при лечении резистентной артериальной гипертензии — антагонистов минералокортикоидных рецепторов (спиронолактона и эплеренона). Рассматриваемая нозология составляет меньшинство (10–15%) среди вариантов артериальной гипертензии. Однако врачи первичной медико-санитарной помощи, кардиологи, нефрологи, неврологи и гериатры очень часто сталкиваются с этой проблемой. По мнению авторов, при том что антагонисты минералокортикоидных рецепторов являются одними из лучших фармакологических средств при лечении резистентной артериальной гипертензии, использование их потенциала все еще ограничено недостаточным объемом врачебных назначений.
Патофизиология резистентной артериальной гипертензии представляет собой сложный механизм, включающий гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем, объемную перегрузку сосудов, эндотелиальную дисфункцию и факторы образа жизни. Увеличение объема альдостерона и плазмы крови у пациентов с резистентной артериальной гипертензией приводит к выводу, что предпочтение при выборе лечения следует отдавать антагонистам альдостерона.
Контроль артериального давления
У пациентов с резистентной артериальной гипертензией, применявших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ, наблюдался феномен «альдостеронового рывка» («aldosterone escape»), при котором уровень альдостерона после лечения становится еще выше первоначального. Этот скачок нивелирует преимущества снижения артериального давления, полученные от применения указанных средств, и так или иначе приводит к необходимости назначения антагонистов минералокортикоидных рецепторов.
Гиперволемия и сердечные эффекты
Обычно, даже при применении достаточного объема диуретиков у пациентов с резистентной артериальной гипертензией отмечают повышенное соотношение ангиотензин/ренин и сопутствующее расширение внутрисосудистого объема. Результаты недавних клинических исследований выявили клинически значимую взаимосвязь между концентрациями альдостерона и паратгормона с потенциальным воздействием на функционирование сердечно-сосудистой системы. Паратгормон увеличивает надпочечниковую секрецию альдостерона, прямо или косвенно активируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Эти изменения способны повысить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с первичным гиперпаратиреозом.
Синдром обструктивного апноэ во сне, вегетативная дисфункция и ожирение
В патофизиологический механизм резистентной артериальной гипертензии при синдроме обструктивного апноэ во сне вовлечена гиперактивность симпатической нервной системы, проявляющаяся возбуждением хеморецепторов и дисфункцией барорецепторов, что приводит к повышению артериального давления. Высокий уровень альдостерона, по-видимому, способствует развитию синдрома обструктивного апноэ во сне из-за отека носоглотки с последующей обструкцией верхних дыхательных путей. Ожирение является независимым стимулирующим фактором для вегетативной нервной системы, приводящей к утрате контроля артериального давления у пациентов с резистентной артериальной гипертензией.
Альдостеронсинтетаза и полиморфизм
Индивидуальная изменчивость уровня альдостерона может быть объяснена различной активностью фермента альдостеронсинтетазы, который катализирует заключительную стадию синтеза альдостерона в коре надпочечников. Эти различия связаны с полиморфизмом гена CYP11B2, описанного в результатах Фремингемского исследования (Framingham Heart Study) в 2005 г. В силу этого альдостеронсинтетаза представляется еще одной перспективной терапевтической мишенью при резистентности к антигипертензивной терапии. Недавно предложенный высокоселективный и мощный ингибитор альдостеронсинтетазы — RO6836191 — обладает потенциалом для использования в клинике.
Фармакологические аспекты применения спиронолактона
Спиронолактон — это неселективный антагонист минералокортикоидных рецепторов со сложным метаболизмом и периодом полувыведения свыше 12 ч (до 24 ч — у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью и до 58 ч — у лиц с циррозом печени и асцитом). Частота побочных эффектов невысока (2–9%) и может быть обусловлена нарушением взаимодействия дигидротестостерона со специфическим рецептом. Ряд исследователей предлагают назначение спиронолактона в дополнение к тройной антигипертензивной терапии в объеме 25–50 мкг/сут для достижения дополнительного эффекта даже в отсутствие повышенного соотношения альдостерон/ренин. Однако частота побочной гинекомастии среди участников исследования была довольно высока.
Фармакологические аспекты применения эплеренона
Результаты многоцентрового двойного плацебо-контролируемого исследования свидетельствуют об эффективности эплеренона для снижения артериального давления у пациентов с умеренной артериальной гипертензией. Селективная блокада альдостерона с помощью эплеренона также была эффективной в качестве дополнительной терапии среди пациентов с недостаточным контролем артериального давления, при применении как ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, так и блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Одиночное и комплексное назначение эплеренона было эффективным для регресса повреждений органов-мишеней у пациентов с артериальной гипертензией, таких как левожелудочковая гипертрофия сердца и альбуминурия у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, после применения эплеренона отмечены: снижение артериальной жесткости, соотношения коллаген/эластин и концентрации циркулирующих воспалительных медиаторов в плазме крови. Авторы предлагают рассматривать эплеренон в качестве четвертой линии при лечении пациентов с артериальной гипертензией.
Исследователями описана эффективность и хорошая переносимость эплеренона при резистентной форме артериальной гипертензии с учетом его незначительного влияния на уровень калия в сыворотке крови этой группы пациентов. В итоге 12-недельного курса активной, дополнительной к основному комплексу лечения, терапии эплереноном у пациентов с резистентной артериальной гипертензией снижение артериального давления составило –12,2/–6 мм рт. ст. (р<0,0001). В параллельно проводимом рандомизированном открытом контролируемом исследовании выявили улучшение эндотелиальной функции, по-видимому, не связанное с уровнем артериального давления.
Перспективы использования
Наиболее неблагоприятным эффектом применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов является гиперкалиемия. Любое их использование возможно только при контроле калия в сыворотке крови. Но из-за высокой распространенности первичного альдостеронизма при резистентной артериальной гипертензии их применение дает видимые преимущества.
- Yugar-Toledo J.C., Modolo R., de Faria A.P., Moreno H. (2017) Managing resistant hypertension: focus on mineralocorticoid-receptor antagonists. Vasc. Health Risk Manag., 13: 403–411.
Александр Гузий
