Сахарный диабет: выявлены важные половые различия

Сахарный диабет является одним из самых распространенных метаболических нарушений во всем мире, причем глобальная заболеваемость этой патологией стремительно повышается. Это предопределяет стратегию широкого изучения как лечебно-профилактических мер, так факторов риска развития этого заболевания. Фактор роста фибробластов 21 представляет собой гормон, продуцируемый главным образом печенью, а также в меньшей степени жировой тканью, поджелудочной железой и скелетной мышечной тканью. Этот гормон в последнее время все чаще привлекает внимание ученых из-за его потенциально полезной роли в гомеостазе глюкозы и липидном обмене. Исследования на животных моделях показали, что фактор роста фибробластов 21 демонстрирует благоприятные эффекты в отношении пациентов с повышенным уровнем глюкозы в крови, гиперлипидемией, а также резистентностью к инсулину и, таким образом, предположительно, может препятствовать развитию сахарного диабета 2-го типа.

Несмотря на благоприятные метаболические изменения, наблюдаемые в исследованиях на животных, перекрестные исследования у людей продемонстрировали, что уровни циркулирующего в крови фактора роста фибробластов 21 парадоксально повышались при развитии метаболических нарушений, таких как метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа, хотя временные отношения в этих исследованиях не определены. До сих пор проведены только три проспективных когортных исследования с относительно небольшими размерами выборок, и все сообщили о положительной взаимосвязи между более высокими уровнями фактора роста фибробластов 21 и повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа. Однако остается неизвестным, может ли неалкогольная жировая болезнь печени, ассоциированная с сахарным диабетом и уровнями фактора роста фибробластов 21, объяснить или влиять на взаимосвязь между фактором роста фибробластов 21 и риском развития сахарного диабета.

Более того, в недавних исследованиях сообщалось о взаимосвязи между фактором роста фибробластов 21 и половыми различиями в изучении атеросклероза и минеральной плотности костей, и такая связь отмечена у женщин, но не у мужчин. Однако подобные ассоциации до сих пор не изучались в контексте исследования сахарного диабета. Тем не менее в двух научных работах анализировали ценность фактора роста фибробластов 21 в аспекте прогнозирования риска развития сахарного диабета, но полученные результаты были противоречивыми. В то время как одно исследование показало, что прогностическая ценность этого гормона была такой же хорошей, как и тест на толерантность к глюкозе, в другом испытании установлено, что использование фактора роста фибробластов 21 в качестве биомаркера не улучшает прогнозирование риска развития сахарного диабета.

В связи с этим ученые Сингапура и Соединенных Штатов Америки провели изучение взаимосвязи фактора роста фибробластов 21 и риска развития сахарного диабета 2-го типа с корректировкой на установленные факторы риска развития последнего, включая два фермента печени (аланинаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза), которые могут служить суррогатными маркерами неалкогольной жировой болезни печени, так как ранее сообщалось о взаимосвязи этих ферментов с риском развития сахарного диабета. Исследователи также провели стратифицированный анализ с целью изучения потенциальной гетерогенности между различными подгруппами, в частности, по гендерной принадлежности. Кроме того, авторы определили прогностическую ценность фактора роста фибробластов 21 при прогнозировании риска развития сахарного диабета по сравнению с традиционными факторами риска у изучаемой группы испытуемых. Результаты этой работы опубликованы 30 сентября 2017 г. в журнале «Nutrition & Metabolism» («Питание и метаболизм»).

В общей сложности в изучении приняли участие 39 528 человек в возрасте от 45 до 74 лет. Авторы использовали следующие переменные: длина и масса тела, индекс массы тела, половая принадлежность, наличие диагноза сахарный диабет (а также сердечно-сосудистых или онкологических заболеваний), уровень гликозилированного гемоглобина (а также фактора роста фибробластов 21, адипонектина, высокочувствительного С-реактивного белка, общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности, гамма-глутамилтрансферазы, аланинаминотрансферазы), статус курения и др.

В результате выявлено, что средний возраст участников на момент установления диагноза сахарного диабета составлял 63,2 года, а при сравнении групп участников с сахарным диабетом и без него отмечается, что у первой группы изначально был более высокий показатель индекса массы тела и уровня артериального давления. При этом не выявлено существенных различий в уровне образования, статусе курения и потребления алкоголя. Однако установлено, что в группе участников с сахарным диабетом определялись изначально более высокие уровни фактора роста фибробластов 21, гликозилированного гемоглобина, высокочувствительного С-реактивного белка, триглицеридов, гамма-глутамилтрансферазы и аланинаминотрансферазы, но более низкие уровни адипонектина и холестерина липопротеинов высокой плотности по сравнению с контрольной группой. Более того, в обеих группах уровни фактора роста фибробластов 21 положительно коррелировали с уровнем высокочувствительного С-реактивного белка, триглицеридов, гамма-глутамилтрансферазы и аланинаминотрансферазы и отрицательно — с уровнями адипонектина и холестерина липопротеинов высокой плотности.

Авторы акцентируют внимание на том, что в общей популяции исследования более высокие уровни фактора роста фибробластов 21 в сыворотке крови были значительно связаны с повышенным риском развития сахарного диабета даже после корректировки с возрастом, половой принадлежностью, факторами образа жизни, а также индексом массы тела. Главной же особенностью стало выявление статистически значимой и выраженно дозозависимой взаимосвязи между уровнями фактора роста фибробластов 21 и риском развития сахарного диабета у женщин, но не у мужской когорты, даже после многопараметрической корректировки с учетом различных факторов риска, в том числе и ферментов печени, что впоследствии позволило провести и улучшить реклассификацию риска развития сахарного диабета среди женской когорты.

Как отмечают авторы, ранее ряд экспериментальных исследований показал, что фактор роста фибробластов 21 может включаться в этиологические пути развития сахарного диабета, такие как регуляция липидного гомеостаза, воспаление и неалкогольная жировая болезнь печени. Однако настоящее изучение показало, что связь между фактором роста фибробластов 21 и риском развития сахарного диабета не зависит от уровня липидов (триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности), воспалительных биомаркеров (высокочувствительный С-реактивный белок) и ферментов печени (аланинаминотрансфераза и гамма-глутамилтрансфераза). Кроме того, фактор роста фибробластов 21 может снизить уровень глюкозы в крови путем индукции экспрессии и секреции адипонектина и увеличения утилизации глюкозы в бурой жировой ткани и скелетных мышцах.

Несмотря на то что фактор роста фибробластов 21 является фактором риска развития сахарного диабета, недавние исследования на животных моделях и клинические испытания с участием людей показали положительные эффекты экзогенного фактора роста фибробластов 21 на липидный профиль, уровни адипонектина, инсулина натощак и глюкозы у пациентов с ожирением и сахарным диабетом, предполагая, что этот гормон может также служить в качестве потенциального терапевтического агента для лечения сахарного диабета 2-го типа у людей.

Как отмечают авторы, основополагающий механизм наблюдаемой половой гетерогенности может быть обусловлен разным распределением жировой ткани в организме и отличиями в уровнях половых гормонов у мужчин и женщин. По сравнению с мужчинами, женщины имеют большее количество подкожного жира, бóльшую долю бурой жировой ткани и более высокую ее активность, что, как предполагается, влияет на энергетический метаболизм всего организма, резистентность к инсулину и развитие сахарного диабета, связанного с ожирением. Кроме того, исследования на животных показали, что эстроген увеличивает печеночную продукцию фактора роста фибробластов 21 и усиливает его активность в бурой жировой ткани. Однако большинство женщин в текущем исследовании были в постменопаузальном периоде и никакого значительного взаимодействия не наблюдалось при менопаузальном статусе. Поэтому следует изучить вопрос, играет ли эстроген важную роль в ассоциации между фактором роста фибробластов 21 и риском развития сахарного диабета.

Одно из ранее проведенных в Гонконге проспективных исследований продемонстрировало, что добавление такого показателя, как фактор роста фибробластов 21, в модель прогнозирования риска развития сахарного диабета, включающую возраст, семейный анамнез по поводу сахарного диабета, статус курения, уровень артериального давления, индекс массы тела, дислипидемию и уровень глюкозы в крови натощак, статистически значимо улучшает эффективность и достоверность прогнозирования и является сопоставимым с тестом на толерантность к глюкозе. Однако это не нашло подтверждения в результатах настоящего исследования. Как отмечают авторы, поскольку фактор роста фибробластов 21 не является обычно определяемым биомаркером в клинической практике, а его чувствительность (75,7%) и специфичность (41,4%) были низкими в текущем исследовании, необходимо провести дополнительное изучение для подтверждения клинического потенциала использования этого гормона в прогнозировании возникновения сахарного диабета в повсе­дневной медицинской практике.

В заключение исследователи пришли к выводам, что существует выраженная дозозависимая ассоциация между уровнями фактора роста фибробластов 21 в сыворотке крови и повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа у изучаемой когорты женщин, но не у мужчин. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования для подтверждения предоставленных результатов, изучения лежащих в основе биологических механизмов и возможности рассмотрения фактора роста фибробластов 21 в рамках фармакологического вмешательства для снижения риска развития сахарного диабета у лиц с высоким уровнем данного риска.

Обращаем внимание, описаны и сравнены простые методы прогноза риска развития метаболического синдрома и его компонентов.

• Wang Y., Koh W-P., Yuan J-M., Pan A. (2017) Sex-specific association between fibroblast growth factor 21 and type 2 diabetes: a nested case-control study in Singapore Chinese men and women. Nutrition & Metabolism, 14: 63.

Олег Мартышин