Аутофагия представляет собой внутриклеточный катаболический процесс, необходимый для деградации и рециркуляции цитоплазматических включений и органелл. Его осуществление происходит посредством лизосомального пути. Впервые термин «аутофагия» был предложен в 1963 г. бельгийским биохимиком Кристианом де Дюве. В 2016 г. за идентификацию генной основы и открытие механизмов аутофагии японский ученый Йошинори Ошуми был удостоен Нобелевской премии в области медицины и физиологии.
Исключительная роль аутофагии в поддержании внутриклеточного гомеостаза заключается во временном депонировании агрегированных белковых молекул и поврежденных органелл внутри лизосом до момента повторного извлечения при острой нехватке питательных веществ. Помимо этого, аутофагия является частью процесса контроля апоптоза, воспаления, иммунных, адаптивных и многих других реакций клеточного уровня. Дефицит аутофагии практически всегда грозит срывом энергетического баланса и приводит к появлению аномальных митохондрий. Различные патологические состояния, такие как нейродегенерация или кардиомиопатия (особенно при увеличении клеточного стресса), по всей видимости, связаны с накоплением поврежденных молекул и органелл.
В мае 2017 г. в издании «Journal of Diabetes and Metabolism» опубликованы результаты научного обзора вопроса дефицита аутофагии и возможных терапевтических результатов его коррекции при сахарном диабете 2-го типа. Работа выполнена учеными Кореи и Бангладеша при поддержке Юго-Восточного университета (Southeast University), Дакка, Бангладеш.
Характерными особенностями течения сахарного диабета 2-го типа являются метаболические нарушения вследствие сочетанной резистентности к инсулину и его относительной недостаточности. При этом функциональное состояние клеточных органелл, таких как митохондрии и эндоплазматический ретикулум, играет одну из важнейших ролей. При изменении экспрессии и активности многочисленных структурных белков поджелудочной железы у пациентов с инсулинорезистентностью может увеличиваться секреция инсулина и масса функционально активных β-клеток. Адаптивные изменения аутофагической активности в норме должны соответствовать этим динамическим изменениям. Однако иногда дефектное состояние процесса аутофагии в β-клетках приводит к дисфункции и формированию сахарного диабета 2-го типа.
Источником образования везикул при аутофагии могут служить оболочки различных органелл, включая эндоплазматический ретикулум, митохондрии и даже цитоплазматическую мембрану. Отдельного внимания заслуживает рассмотрение принципов взаимодействия аутофагии с процессами, протекающими в пределах эндоплазматического ретикулума, где синтезируются белки клеточной поверхности и секретируемые белки. Этапу их транспортировки предшествует процесс глобуляции и аггрегации. Явление стресса эндоплазматического ретикулума препятствует надлежащему созреванию белков и порождает реакцию на несвернутые белки. Дефицит аутофагии в сочетании с гиперплазией эндоплазматического ретикулума и значительным снижением экспрессии почти всех генов реакционного пути на несвернутые белки может представлять собой декомпенсированное состояние. Эти данные согласуются с результатами других работ, в которых сообщается о протекторной роли аутофагии при стрессе эндоплазматического ретикулума β-клеток. Эффекты таких препаратов, как розиглитазон и метформин, будучи направлены против апоптоза, также усиливают процесс аутофагии посредством индукции АМФ-активируемой протеинкиназы.
Некоторые факторы β-клеточного апоптоза во время терминальной фазы развития сахарного диабета, такие как глюкотоксичность, липотоксичность и стресс эндоплазматического ретикулума, приводят к дефициту специфической аутофагии. Это подтверждает ее антидиабетическую роль, проявляющуюся также в ситуации осложнения заболевания. Большинство исследователей считают необходимым применение аутофагии в качестве защитного инструмента при дисфункции и повышенном апоптозе β-клеток поджелудочной железы, вызванном резистентностью к инсулину.
В настоящее время выяснение эффектов аутофагии в качестве фактора выживаемости клеток является неотъемлемой областью исследований. Поиск потенциальных модуляторов аутофагии откроет новые терапевтические возможности при лечении пациентов с сахарным диабетом и другими заболеваниями. Многообещающим в этом отношении является исследование влияния АМФ-активируемой протеинкиназы на эффект модификации аутофагии. Сообщается, что этот эффект может быть усилен одномоментным присутствием аналогов жирных кислот длительного действия.
- Islam T., Uddin S., Lucky K.N. et al. (2017) Autophagic Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus: Pathophysiology and Therapeutic Implications. J. Diabetes & Metab., 8: 5.
Александр Гузий
