Рецепторы смерти предложено блокировать

15 вересня 2017 о 14:19
1295

12315678Неалкогольная жировая болезнь печени в данное время является одним из наиболее распространенных обменных нарушений, тесно связанным с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В странах с развитой экономикой эта проблема затрагивает около 30% взрослого населения и все большее число детей. Тяжесть неалкогольной жировой болезни печени варьирует от непрогрессирующей формы (стеатоз) до потенциально прогрессирующего неалкогольного стеатогепатита, который часто приводит к фиброзу, циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. Прогнозируется, что в течение следующих пяти лет в странах, население которых ведет преимущественно малоподвижный образ жизни, осложнения неалкогольной жировой болезни печени станут ведущей причиной трансплантации этого органа.

Аберрантное накопление жирных кислот в гепатоцитах связано со снижением окислительной функции митохондрий и обычно находится во взаимосвязи с абдоминальным ожирением и резистентностью к инсулину. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе патогенеза этих корреляций, изучены недостаточно.

В сентябре 2017 г. международный научный журнал «Nature Communications» опубликовал результаты экспериментального поиска перспективной терапевтической мишени при лечении неалкогольной жировой болезни печени. Исследование осуществлено коллективом авторов из разных стран при грантовой поддержке Швейцарского национального научного фонда (Swiss National Science Foundation), Федеральной политехнической школы Лозанны (Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne), Онкологической лиги Швейцарии (Swiss Cancer League), Исследовательского фонда медицинского факультета Цюрихского университета (Foundation for Research at the Medical Faculty, University of Zurich), Швейцария, и многими другими.

В итоге проведенной работы авторы оценили воздействие поверхностного клеточного рецептора Fas на регуляцию окислительного метаболизма митохондрий в печени. Для этого понадобилось предварительно вывести две линии подопытных животных с гипо- и гиперэкспрессией Fas-рецепторов на поверхности гепатоцитов.

Fas (CD95/Apo-1), также известный как рецептор смерти, представляет собой гликопротеин, относящийся к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухолей, и экспрессируется в большинстве тканей. Активация рецептора Fas инициирует протеолитическое расщепление находящихся в цитоплазме каспаз, кульминацией которого является апоптоз клетки. Кроме этого, активация Fas-рецептора также способна индуцировать различные, не связанные с процессом апоптоза, сигнальные пути.

Данные различных исследований свидетельствуют, что количество Fas-рецепторов и/или его лиганда FasL увеличено при неалкогольной жировой болезни печени. Параллельно отмечается сверхчувствительность гепатоцитов к Fas-опосредованному апоптозу, приводящему вначале к поражению клеток, а в дальнейшем — к циррозу и конечной стадии заболевания. Напротив, антагонизм рецепторов Fas тормозит процессы апоптоза и повреждение тканей печени.

Сверхэкспрессия Fas-рецепторов у подопытной линии животных авторского эксперимента привела к увеличению числа митохондриальных дыхательных комплексов гепатоцитов, интенсификации окисления жирных кислот, а также способствовала накоплению липидов и повышению резистентности к инсулину. Нарушение окисления жирных кислот приводит к накоплению токсичных липидов, таких как церамид и диацилглицерид. Недавние исследования выявили, что последний может быть препятствием в сигнальном пути инсулина, тем самым повышая инсулинорезистентность, а церамид отрицательно влияет на митохондриальное дыхание, обусловливая дальнейшее его накопление и, таким образом, создание порочного круга.

Известно, что эффект активации Fas-рецептора на окисление жирных кислот опосредован агонистом апоптоза, белком BID. Животные клетки с генетическим или фармакологическим ингибированием BID защищены от Fas-опосредованного нарушения митохондриального окисления и стеатоза печени. В последнее время в научной среде обсуждается возможность ингибирования матричной РНК или передачи сигналов Fas методом антисмысловой терапии.

Учитывая вышеизложенное, авторы предлагают рассматривать Fas-рецептор в качестве физиологического регулятора и потенциально новой терапевтической мишени при лечении ожирения, ассоциированного с неалкогольной жировой болезнью печени и резистентностью к инсулину.

  • Item F., Wueest S., Lemos V. et al. (2017) Fas cell surface death receptor controls hepatic lipid metabolism by regulating mitochondrial function. Nat. Commun., 8(1): 480.

Александр Гузий