Генетические маркеры шизофрении и аутизма

Шизофрения и расстройства аутистического спектра (РАС) — генетически обусловленные, полигенные состояния, отличающиеся характерными этиологическими, клиническими и биологическими особенностями. В недавней работе, представленной сотрудниками Осакского университета (Osaka University), Япония, сообщается о том, что единичная замена аминокислотной последовательности в протеине CX3CR1 может служить предиктором развития шизофрении и РАС.

Среди заболеваний, в этиологической основе которых прослеживаются моногенетические мутации, известны такие, как болезнь Хантингтона, муковисцидоз и мышечная дистрофия. С учетом этого диагностика указанных состояний предполагает оценку генома индивида. С другой стороны, нередко при комплексных заболеваниях невозможно идентифицировать явный мутационный след. В новом исследовании, проведенном японскими учеными, описана редкая генетическая мутация с потенциалом диагностического маркера в прогнозировании шизофрении и РАС. Профессор Тошихид Ямашита (Toshihide Yamashita) отметил, что, по современным представлениям, важным звеном патогенеза шизофрении и РАС считается формирование аберрантных синапсов. При этом известно, что микроглиоциты, обеспечивая защитный и структурный базис функционирования синапсов, являются уникальными клетками в нервной ткани, экспрессирующими рецептор протеина CX3CR1. По результатам экспериментов, проведенных на лабораторных животных, ранее выявлено, что мутации данного рецептора оказывают влияние на особенности функционирования синаптических связей, проявляясь аномальными поведенческими реакциями у мышей. Кроме того, прослежена взаимосвязь указанных мутаций с последующим развитием нейровоспалительных заболеваний, в частности рассеянного склероза. Однако эффекты генетических вариаций структуры рецептора CX3CR1 во взаимосвязи с нарушениями развития нервной системы ранее не рассматривались.

В настоящем исследовании ученые взяли за основу выше­указанную гипотезу и провели статический анализ структурных характеристик гена CX3CR1 более чем у 7000 пациентов с шизофренией и РАС, а также у здоровых лиц, составивших группу контроля. В результате выявлена генетическая мутация, представляющая собой замену аминокислотной последовательности с аланина на треонин и впоследствии предложенная к рассмотрению в качестве потенциального маркера прогнозирования клинических последствий для ее носителя.

Т. Ямашита объяснил, что подобные вариации способны оказывать влияние на функциональные характеристики генов, однако в популяционном масштабе встречаются достаточно редко, все же представляя интерес в изучении профиля полигенных заболеваний с нечетко выраженной мутационной основой.

Структура CX3CR1 включает область, известную как Helix 8, которая важна в процессах инициации сигнального каскада реакций. В условиях компьютерного моделирования генетических процессов учеными было показано, что одного изменения аминокислотной последовательности достаточно для модуляции направленности сигнальных реакций. В частности, такая генетическая вариация оказывала влияние на смену свойств гидрофобности и гидрофильности с последующей структурной дестабилизацией и нарушением функционирования рецепторов.

Резюмируя итоги проведенной работы, авторы подчеркнули, что полученные данные впервые позволяют акцентировать внимание на взаимосвязи между генетической вариацией микроглиальных структур и нарушениями формирования нервной системы. Также ученые выразили надежду на то, что полученные результаты смогут стать основой разработки прикладных инструментов клинического прогнозирования и диагностики при таких нозологических единицах, как шизофрения и РАС.

• Ishizuka K., Fujita Y., Kawabata T. et al. (2017) Rare genetic variants in CX3CR1 and their contribution to the increased risk of schizophrenia and autism spectrum disorders. Transl. Psychiatr., Aug. 1 [Epub. ahead of print].
• Osaka University (2017) Using DNA to predict schizophrenia, autism. ScienceDaily, Aug. 31 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/08/170831093243.htm).

Наталья Савельева-Кулик