В 1968 г. двое молодых американских врачей-интернов, Майкл Браун и Джозеф Гольдштейн, были привлечены к лечению детей с рецидивирующими сердечными приступами. Пациенты — брат и сестра в возрасте 6 и 8 лет — страдали от редкого генетического нарушения, приводящего к накоплению в организме липопротеинов низкой плотности. Такие дети рождаются с уровнем холестерина в крови, превышающим 1000 мг/дл, а сердечные приступы у них начинаются в возрасте до 5 лет. М. Браун и Д. Гольдштейн задались целью найти причину этого нарушения в надежде, что ее выяснение обеспечит дальнейшее понимание других форм гиперхолестеринемии, ответственных за ⅓ всех смертей в западном мире. Их поиски в 1974 г. привели к открытию в мембранах нормальных животных клеток высокоаффинных рецепторов, которые связываются с белками в сыворотке крови, несущими липопротеины низкой плотности. Весь процесс от момента рецепторного захвата до поступления холестерина в клетку назван учеными рецептор-опосредованным эндоцитозом. Но исследование механизмов гомеостаза холестерина на этом не завершилось.
Недавно в Лаборатории Брауна и Гольдштейна (Brown/Goldstein Laboratory, University of Texas Southwestern Medical Center, Даллас, Техас), США, выявили семейство факторов транскрипции: белки, связывающие стериновый регуляторный элемент (SREBPs), которые контролируют синтез холестерина и жирных кислот. В отличие от других факторов транскрипции, SREBPs синтезируются как внутримембранные белки эндоплазматического ретикулума. Будучи синтезированы SREBPs образуют комплекс с интегрированным в мембрану эскортным белком под названием SCAP. В липид-дефицитных клетках SCAP облегчает включение SREBPs в везикулы, которые образуются на эндоплазматическом ретикулуме и переходят на аппарат Гольджи, где SREBPs последовательно отщепляются двумя внутримембранными протеазами (регулируемый интрамембранный протеолиз). Это освобождает активный домен фактора транскрипции SREBPs, позволяя им проникать в клеточное ядро и активировать гены, кодирующие ферменты, необходимые для синтеза холестерина и жирных кислот. В момент, когда холестерин накапливается в избытке, SCAP претерпевает конформационное изменение. Это приводит к связыванию его с одним из двух удерживающих белков, прочно закрепляющих SCAP в пределах эндоплазматического ретикулума. В итоге вся цепочка вышеописанных процессов приостанавливается. Этот процесс является одним из ключевых механизмов, который обеспечивает поддержание узкого физиологического диапазона концентрации холестерина.
В июле 2017 г. журнал «Scientific Reports» опубликовал результаты исследования, проливающие свет на один из факторов базальной чувствительности эндоплазматического ретикулума, необходимого звена в механизме контроля содержания липидов. Серию опытов, проведенных на животных, выполнили ученые из Канады и Южной Кореи. Работа осуществлена при финансовой поддержке Канадских институтов по исследованию здоровья (Canadian Institutes of Health Research) и Национального исследовательского фонда Южной Кореи (National Research Foundation of Korea).
Основными субстанциями липидного обмена в организме животных являются холестерин и жирные кислоты. Холестерин — важный компонент клеточных мембран, а также предшественник стероидных гормонов, таких как андрогены, эстрогены и глюкокортикоиды, а также желчных кислот. Жирные кислоты включены в объемные фосфолипиды клеточных мембран, и они же являются предшественниками многих сигнальных молекул, включая простагландины. Когда животные потребляют лишние калории в виде углеводов или белков, эти субстраты превращаются в жирные кислоты в печени. Жирные кислоты эcтерифицируются глицерином с образованием триглицеридов, которые переносятся в жировую ткань для хранения.
Согласно существующим представлениям, небольшая часть неэcтерифицированного холестерина находится в мембране эндоплазматического ретикулума для поддержания процесса, опосредованного SREBPs вместе с активной формой транскрипционного фактора, который отвечает за экспрессию генов, участвующих в липидном метаболизме. Комплекс SCAP/SREBPs сохраняется в эндоплазматическом ретикулуме даже при избытке холестерина, предотвращая обработку предшественников SREBPs S1- и S2-протеазами, находящимися в аппарате Гольджи.
Авторы данного исследования предположили, что вероятной причиной нарушения процессов липидного обмена может быть модификация внутриклеточного распределения неэcтерифицированного холестерина, и оказались правы. В их эксперименте на животных с гиперлипидемией избирательная активация кальцийсвязывающего белка кальрегулина выявила физиологическую связь между концентрацией Са2+ и липидным гомеостазом. Снижение концентрации Са2+ в пространстве эндоплазматического ретикулума перераспределяет холестерин в специфическое внутриклеточное депо, недоступное восприятию базальной чувствительности, что приводит к усилению активации SREBPs. Таким образом, дефицит кальрегулина неизбежно приводит к дальнейшему перепроизводству холестерина.
- Wang W.A., Liu W.X., Durnaoglu S. et al. (2017) Loss of calreticulin uncovers a critical role for calcium in regulating cellular lipid homeostasis. Scientific Reports, 7: 5941.
Александр Гузий
