Желтуха новорожденных: важная особенность терапии

Желтуха новорожденных является довольно-таки распространенным явлением и представляет собой повышение уровня билирубина в сыворотке крови в связи с усилением распада эритроцитов и снижением клиренса билирубина, что, в свою очередь, связано с незрелостью процесса конъюгации в печени и усилением энтерогепатической циркуляции (кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот, портально-билиарная циркуляция желчных кислот). При этом основной проблемой для младенцев с неконъюгированной гипербилирубинемией является нейротоксичность неконъюгированного билирубина. Если неконъюгированный билирубин присутствует в крови в достаточно высокой концентрации, то он преодолевает гематоэнцефалический барьер и откладывается в тканях головного мозга, что впоследствии приводит к развитию билирубинассоциированной энцефалопатии (билирубиновой энцефалопатии), и в некоторых случаях — ее самой тяжелой формы — ядерной желтухи (керниктерус).

Отмечается, что определяющие пороговые значения для развития клинически значимой неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемии в ряде случаев могут отличаться, что обусловлено вариабельным постнатальным возрастом ребенка при ее развитии и некоторыми иными факторами, такими как несовместимость групп крови матери и ребенка, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, этническая принадлежность и даже пол ребенка. Широко используемая в медицинской практике в соответствии с временным периодом жизни номограмма, разработанная на основе данных из большой когорты младенцев более чем 35 нед гестации, позволяет врачам эффективно дифференцировать когорты младенцев с риском развития тяжелой гипербилирубинемии.

Значительная часть новорожденных, которые находятся в лечебном учреждении по причине гипербилирубинемии, имеют определенную степень обезвоживания, главным образом из-за проблем с грудным вскармливанием. При этом в большинстве случаев у них проявляются такие симптомы, как вялость, лихорадка, выраженная желтушность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, уменьшение массы тела на более чем 15% и др. В наиболее тяжелых случаях развивается неврологическая симптоматика, иногда проявляющаяся судорогами, а также могут возникать иные серьезные осложнения — от внутрижелудочкового кровоизлияния и отека головного мозга и до развития не менее тяжелых системных осложнений, таких как острая почечная недостаточность и диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Более того, фототерапия, которая нередко назначается при неонатальной гипербилирубинемии и является наиболее широко используемым вмешательством для снижения уровня билирубина в сыворотке крови, может дополнительно увеличить дефицит жидкости, особенно у недоношенных младенцев.

Стоит отметить, что в свое время были проанализированы и другие методы лечения, основанные на физиологических предположениях о снижении уровня билирубина, включая применение клофибрата, металлопорфиринов, фенобарбитала и даже китайской фитотерапии. Еще один предложенный механизм для повышения клиренса билирубина заключается в улучшении перистальтики кишечника с последующим снижением энтерогепатической циркуляции, улучшением прохождения мекония или стула, или же в стимуляции перистальтики за счет увеличения объема питания младенца. Отмечается, что при обезвоживании нередко возникает необходимость в медицинском вмешательстве для восполнения жидкости в организме младенца, но этот процесс имеет определенные затруднения ввиду выраженных динамических изменений в организме ребенка, зависящих от возраста, вида и объема вскармливания.

В связи с этим учеными из Малайзии и Сингапура проведено исследование, целью которого является оценка рисков и преимуществ дополнительного введения жидкости по сравнению со стандартным подходом у рожденных в срок и недоношенных младенцев с неконъюгированной гипербилирубинемией, которым требуется фототерапия. Результаты работы опубликованы 1 августа 2017 г. в Кокрановской базе данных систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews).

Для этого в данный обзор были включены все ассоциированные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), квази-РКИ и кластерные РКИ. Участниками стали все младенцы, рожденные после любой беременности и гестационного срока, любой массы тела и постнатального возраста с установленной неконъюгированной гипербилирубинемией и любым гидратационным статусом, которым назначена фототерапия. Первичными исходами стали: развитие острой билирубиновой энцефалопатии, ядерной желтухи, доля младенцев с развившимся умеренным или тяжелым церебральным параличом. Вторичные исходы: уровень билирубина, длительность фототерапии в часах, длительность госпитализации, доля младенцев с развившимся некротизирующим энтероколитом, доля младенцев с двусторонним нарушением зрения и др.

Отмечается, что поиск данных проведен в Центральном Кокрановском регистре контролируемых испытаний (Cochrane Central Register of Controlled Trials — CENTRAL; 2017, выпуск 5), в электронных базах данных MEDLINE (по ресурсу PubMed с 1950 г. по 7 июня 2017 г.), Embase (1980 г. по 7 июня 2017 г.) и CINAHL (1982 г. по 7 июня 2017 г.). Также проведен поиск текущих клинических испытаний и неопубликованных исследований в следующих электронных ресурсах: ClinicalTrials.gov, World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP, Международная платформа регистрации клинических испытаний Всемирной организации здравоохранения), реестр контролируемых испытаний ISRCTN, The Australian and New Zealand Trial Registry (Регистрация испытаний в Австралии и новой Зеландии). В итоге (с учетом критериев включения и исключения) в исследовании приняли участие 494 рожденных в срок, здоровых младенца с неконъюгированной гипербилирубинемией.

В результате установлено, что здоровые новорожденные, получавшие дополнительную жидкость посредством венозного доступа при проведении фототерапии, имели умеренно более низкий уровень билирубина в сыворотке крови через 4 и 8 ч после начала вмешательства и нуждались в более коротком сеансе фототерапии по сравнению с младенцами, не получавшими дополнительной жидкости. Тем не менее отмечается, что через более 8 ч наблюдения уровни билирубина в крови младенцев этих двух когорт были практически равны. В другом сравнении показано отсутствие доказательств различия между внутривенным и пероральным введением жидкости.

Примечательно, что во всех изученных исследованиях оценивали уровень билирубина в сыворотке крови как основной результат. Не зарегистрировано связанных с билирубином случаев клинической заболеваемости или смертности, таких как билирубиновая энцефалопатия или ядерная желтуха. Таким образом, снижение уровня билирубина в сыворотке крови, достигаемое при помощи дополнительного введения жидкости в течение 4 и 8 ч, как показано в этом обзоре, в результате не трансформировалось в клинически значимое преимущество в изучаемой педиатрической популяции.

В заключение авторы отмечают, что нет никаких достоверных доказательств того, что внутривенное введение жидкости влияет на первичные исходы билирубиновой энцефалопатии, ядерной желтухи или церебрального паралича у здоровых новорожденных с неконъюгированной гипербилирубинемией, требующих фототерапии, что связано в основном с очень низким риском развития связанных с билирубином указанных клинических осложнений.

Ученые акцентируют внимание на том, что в будущих рандомизированных контролируемых исследованиях следует сосредоточить внимание на соответствующих когортах педиатрической популяции, например недоношенных или младенцах с недостаточной массой тела при рождении, новорожденных с гемолитической гипербилирубинемией и младенцах с дегидратацией (дополнительно для сравнения различных режимов (внутривенно, перорально и др.) введения жидкости), поскольку именно эти младенцы подвержены наиболее высокому риску развития ассоциированных с билирубином клинических заболеваний, таких как билирубиновая энцефалопатия, ядерная желтуха и церебральный паралич.

Отметим, что предложен новый подход к питанию недоношенных детей.

• Lai N.M., Ahmad Kamar A., Choo Y.M. et al. (2017) Fluid supplementation for neonatal unconjugated hyperbilirubinaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews, 8: CD011891.

Олег Мартышин