Эффективность и безопасность применения статинов у детей

Семейная гиперхолестеринемия является одним из наиболее распространенных наследственных метаболических заболеваний, которое характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, и может быть как гомозиготным, так и гетерозиготным. Гомозиготный тип является наиболее тяжелой формой этого заболевания и встречается 1 раз на 1 млн человек. Согласно некоторым данным, в глобальном масштабе среднестатистическая распространенность гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии составляет 1 случай на 500 человек, хотя недавно полученные генетические эпидемиологические данные из Дании и результаты применения такого метода, как секвенирование нового поколения, свидетельствуют о том, что частота развития указанной патологии приближается к 1 случаю на 250 человек.

Диагноз семейной гиперхолестеринемии у детей устанавливается при выявлении повышенного уровня общего холестерина, а также холестерина липопротеинов низкой плотности и/или анализе на основе ДНК. При этом такую патологию, как коронарный атеросклероз, в абсолютном большинстве случаев выявляют у мужчин с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте около 17 лет, у женщин — около 25 лет.

Поскольку в таких случаях клинические осложнения раннего атеросклероза зачастую возникают преждевременно, особенно у лиц мужского пола, лечение в течение всей жизни, начатое в детском возрасте, является крайне важным и необходимым в ракурсе снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Отмечается, что у детей с семейной гиперхолестеринемией диетический подход, который до сих пор был единственным способом лечения, стал краеугольным камнем терапии, а применение антигиперлипидемических лекарственных средств способствовало значительному улучшению результатов лечения.

В таком случае вполне оправданным выступает применение статинов (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА редуктазы), которые считаются вполне безопасной и хорошо переносимой группой лекарственных средств у детей, но в то же время их долгосрочная безопасность в этой возрастной группе до сих пор не установлена. В связи с этим ученые из Финляндии, Великобритании, Нидерландов, Норвегии и Греции провели обновление ранее опубликованного Кокрановского обзора с целью оценки эффективности и безопасности применения статинов у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Результаты данной работы опубликованы 7 июля 2017 г. в Кокрановской базе данных систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews).

Для этого были изучены рандомизированные и нерандомизированные, но контролируемые клинические исследования с систематическим распределением, в которых приняли участие дети и подростки в возрасте до 18 лет (в начале исследования) с клиническим диагнозом гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, установленным на основе генетического тестирования или клинических критериев (уровень сывороточного общего холестерина выше верхнего предела нормы, скорректированного с учетом возраста пациента, а также по меньшей мере один родитель с установленной гиперхолестеринемией).

В рамках данного исследования учитывалось активное лечение статином (например ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, розувастатин, аторвастатин, питавастатин) по сравнению с контрольной группой лечения другими статинами, плацебо, иными антигиперлипидемическими лекарственными средствами, диетическим подходом или отсутствием любых вмешательств.

В основной массе случаев конечной целью лечения любыми антигиперлипидемическими лекарственными средствами является снижение заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых патологий. С учетом того, что такие результаты редко встречаются в детской популяции, авторы использовали альтернативные меры и конечные точки для оценки эффективности данных препаратов. При этом за основу была принята разница между показателями в начале и конце исследования.

Стоит отметить, что исследователи сгруппировали исходные данные с результатами, определенными через 1 мес, 6 мес (±2 нед), 1 год (±4 нед) и 2 года. Именно такие временные точки наиболее часто используются в клинических исследованиях для оценки эффективности лекарственных средств.

Первичным исходом было принято считать изменение толщины интимы сонных артерий, уровня сывороточного холестерина липопротеинов низкой плотности, а также показателей роста и созревания, например, возраст начала полового созревания.

Вторичные исходы: нарушения функции печени (изменения уровней аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ)); миопатия (изменение уровня креатинкиназы в сыворотке крови); рабдомиолиз; эндотелиальная дисфункция; изменение уровня общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеинов высокой плотности; изменение качества жизни; а также другие неблагоприятные эффекты, связанные с приемом статинов.

Стоит уточнить, что идентификацию соответствующих исследований авторы провели в Групповом регистре испытаний врожденных нарушений метаболизма (Group’s Inborn Errors of Metabolism Trials Register), который составлен из электронного поиска в Кокрановском центральном регистре контролируемых испытаний (Cochrane Central Register of Controlled Trials — CENTRAL) и обновляется с каждым новым выпуском Кокрановской библиотеки, а также еженедельными поисками в электронной базе MEDLINE и проспективным поиском в «Журнале наследственных метаболических заболеваний» («Journal of Inherited Metabolic Disease»). Кроме того, был проведен поиск среди иных обзоров и оригинальных статей. При этом дата последнего поиска — 20 февраля 2017 г.

В результате было выявлено 25 потенциально подходящих исследований лечения детей с применением статинов, 9 из которых были включены в настоящий обзор. Результаты исследований показали клинически значимое снижение как общего сывороточного холестерина, так и холестерина липопротеинов низкой плотности среди детей, получавших статины, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Кроме того, терапия статинами несколько повышала уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и незначительно уменьшала концентрацию триглицеридов в сыворотке крови. Величина снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности варьировалась от исследования к исследованию, скорее всего, из-за разных видов применяемых статинов и их доз. Авторы не проводили никаких формальных анализов подгрупп, потому что выбор лечения статинами был неоднородным между разными исследованиями.

Эндотелиальная дисфункция представляет собой одну из ранних стадий атерогенеза и имеет четкую прогностическую ценность для оценки риска развития будущих сердечно-сосудистых заболеваний. В одном из исследований выявлено, что терапия симвастатином восстанавливает эндотелиальную функцию у исследованных участников (50 детей в возрасте 9–18 лет). Но, по мнению авторов, для подтверждения этого результата требуется большее количество соответствующих исследований.

Также в одном из исследований авторы обнаружили, что два года терапии правастатином приводили к небольшой, но довольно-таки значимой регрессии в процессе утолщения интимы сонных артерий при сравнении результатов между группами детей с установленной семейной гиперхолестеринемией, получавшими статины и плацебо. Этот явно обнадеживающий результат требует дальнейших более детальных исследований с правастатином или другими статинами.

В заключение ученые сделали выводы, что лечение статинами является эффективной антигиперлипидемической терапией у детей с установленной гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. В краткосрочной перспективе (до двух лет) никаких проблем с безопасностью применения данной группы лекарственных средств не выявлено. Тем не менее это лечение должно сочетаться с регулярным наблюдением профильных специалистов и информированием родителей о потенциальных побочных эффектах и возможности взаимодействия статинов с другими лекарственными средствами. При этом необходимы более крупные и долгосрочные рандомизированные клинические исследования для определения профиля безопасности лечения статинами в более долгосрочной перспективе.

• Vuorio A., Kuoppala J., Kovanen P.T. et al. (2017) Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev. [Epub. ahead of print].

Олег Мартышин