Аутофагия — физиологический клеточный механизм, играющий важную роль в клеточном гомеостазе и заключающийся в удалении и рециркуляции микрокомпонентов поврежденных клеток. При этом внутренние компоненты клетки доставляются внутрь ее лизосом или вакуолей и подвергаются деградации. Митофагия является разновидностью аутофагии, специфичной для митохондрий — органелл, ответственных за ряд функций, включая производство клеточной энергии и инициирование гибели клеток. Устранение поврежденных митохондрий предотвращает дегенерацию здоровых клеток. В недавних исследованиях представлены доказательства того, что указанный механизм может рассматриваться как потенциальный мощный метод терапии пациентов онкологического профиля, поскольку активация митофагии в опухолевой ткани вызывала бы гибель клеток, измененных патологическим процессом.
Ранее исследователями Университета Кумамото (Kumamoto University), Япония, был разработан конъюгированный комплекс фолиевой кислоты и метил-β-циклодекстрина (FA-M-β-CyD), мишенью которого посредством механизма аутофагии являлись фолатные α-рецепторы (FR-α) опухолевых клеток. Исходя из этого и выдвинув гипотезу о том, что комплекс FA-M-β-CyD ингибирует митохондриальную функцию, ученые приступили к экспериментальному изучению активности указанного соединения in vitro в культуре опухолевых клеток.
На начальном этапе исследования оценку активности комплекса FA-M-β-CyD проводили путем сравнения эффектов указанного соединения с влиянием трех других активных веществ и контроля функционирования линии клеток FR-α (+), измененных патологическим процессом, in vitro. В результате выявлено, что конъюгированный комплекс FA-M-β-CyD способствует снижению жизнеспособности опухолевых клеток в значительно большей степени, чем другие соединения, вследствие присущей ему FR-α-опосредованной цитотоксичности. На последующем этапе работы исследователи определили, что влияние комплекса FA-M-β-CyD значимо увеличивало митохондриальный трансмембранный потенциал, опосредующий выработку аденозинтрифосфата (АТФ) клетки. С учетом этого также отмечено, что уровень производства АТФ в опухолевых клетках линии FR-α (+) значительно ниже. В то же время при обработке конъюгатом FA-M-β-CyD раковых клеток FR-α (–) A549 внутриклеточный синтез АТФ оставался на прежнем уровне. Помимо этого, исследователи выявили, что высокий уровень образования активных форм кислорода в культуре FR-α (+) также способствовал ускоренному образованию аутофагических вакуолей.
На последующем этапе работы в клинических экспериментах in vivo по изучению противоопухолевых эффектов FA-M-β-CyD в клетках FR-α (+) с использованием моделей ксенотрансплантата человека показано, что разовая доза активного соединения способна подавлять рост опухоли, не вызывая каких-либо значимых побочных реакций, что подтверждалось показателями массы тела и клинических анализов крови пациентов.
Тем не менее авторы работы подчеркнули, что для подтверждения безопасности биоактивного соединения необходимы дальнейшие клинические испытания с применением более высоких доз препарата. В то же время одним из ограничений степени эффективности терапии при онкологических заболеваниях являются аномальное распределение кровеносных сосудов и перфузия крови в зонах опухолевого роста, что препятствует способности препарата проникать в клетки и выполнять свою функцию. Однако исследователи выразили надежду на то, что размеры комплекса FA-M-β-CyD (10 нм) позволят совместить дальнейшее изучение эффективности соединения с применением уже разработанных для данных целей наночастиц (12 нм), способных преодолевать барьеры в патологически измененных тканях организма.
- Kameyama K., Motoyama K., Tanaka N. et al. (2017) Induction of mitophagy-mediated antitumor activity with folate-appended methyl-β-cyclodextrin. Int. J. Nanomed., 12: 3433–3446.
- Kumamoto University (2017) Mitochondria targeting anti-tumor compound. ScienceDaily, June 26 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/06/170626093534.htm).
Наталья Савельева-Кулик
