Новые подходы к вакцинации и профилактике туберкулеза у детей

Туберкулез, вызываемый бактериальным внутриклеточным патогеном Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), является одной из основных причин заболеваемости и смертности среди всех инфекционных болезней во всем мире. Ежегодно, согласно глобальной статистике, насчитывается 9,6 млн новых случаев заболевания туберкулезом и 1,5 млн летальных исходов в связи с данной патологией, большинство из которых приходится на Юго-Восточную Азию.

Такой распространенности отчасти способствует глобальная пандемия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), появление новых устойчивых ко множеству лекарственных средств штаммов, а также наличие определенных социально-экономических проблем в сфере здравоохранения многих стран.

Туберкулез среди детской популяции является крайне недооцененной медико-социальной проблемой и составляет 10% всех случаев летальных исходов в связи с данной патологией во всем мире. Дети, особенно в возрасте до 2 лет, наиболее восприимчивы к инфицированию M. tuberculosis, следовательно, предотвращение дальнейшего распространения данного заболевания требует разработки новых эффективных стратегий контроля этой инфекции в педиатрических популяциях.

Нынешняя вакцина против туберкулеза M. bovis Bacille Calmette-Guérin (БЦЖ) может обеспечить определенный уровень защиты, например от туберкулезного менингита и тяжелых форм диссеминированного туберкулеза у детей, однако ее эффективность по отношению к туберкулезу легких вызывает определенные сомнения в медицинских кругах, к тому же данная вакцина не обес­печивает пожизненный защитный иммунитет.

По этим причинам наблюдается значительный интерес к разработке новых вакцин для борьбы с туберкулезом у детей. В последнее время оценены различные стратегии вакцинации, которые включают изучение рекомбинантных форм существующей вакцины БЦЖ, белковой или вирусной формы вакцины, предназначенной для повышения БЦЖ-индуцированного иммунитета, а также живых ослабленных форм M. tuberculosis. Ряд этих кандидатов прошли клинические испытания, однако ранее ни один из них не показал каких-либо преимуществ или более высокой эффективности по сравнению с классической вакциной БЦЖ у людей.

В связи с вышеизложенным, австралийскими учеными Университета Сиднея (University of Sydney), Австралия, проведен обзор, целью которого стало обсуждение современных стратегий, используемых для разработки новых противотуберкулезных вакцин, а также учеными предлагается обзор вакцин — кандидатов для клинических испытаний — и излагаются проблемы внедрения таких вакцин в существующие схемы вакцинации среди детской популяции. Данная работа опубликована 24 ноября 2016 г. в журнале «Pneumonia».

БЦЖ, ослабленная живая форма M. bovis, используется с начала 20-х годов ХХ века и на данный момент является единственной одобренной вакциной для борьбы с туберкулезом у людей. Указывается, что в одном из контролируемых клинических испытаний, проведенном в Аргентине для определения эффективности вакцинации БЦЖ против туберкулеза у детей в возрасте до 6 лет, отмечено, что данная вакцина обеспечивала на 98% защиту от туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза. Однако БЦЖ демонстрирует 50% защиты, причем вариабельную эффективность против легочного туберкулеза, который является преобладающей формой данного заболевания.

Туберкулез является комплексным заболеванием, к тому же зачастую на начальных этапах течение данного заболевания происходит в латентной форме. По некоторым оценкам, около 2 млрд людей во всем мире являются носителями M. tuberculosis, что представляет собой огромную потенциально небезопасную когорту населения планеты.

Одним из вероятных кандидатов на роль будущей утвержденной противотуберкулезной вакцины является M72/AS01 — совокупность двух микобактериальных белков Mtb39a и Mtb32a, доставляемых посредством липосом AS01, которые включают иммуномодуляторы 3-O-desacyl-4ʹ-monophosphoryl lipid A (MPL) и Quillaja saponaria fraction 1 (QS21). В ходе І и ІІ фазы исследований данная вакцина показала хорошую переносимость и индуцировала повышение уровня M72-специфичных CD4⁺ Т-клеток, а также перманентный иммунный ответ. Показано, что данная вакцина сохраняет иммуногенность у лиц с положительным ВИЧ-статусом, применяющих антиретровирусную терапию, и недавно вступила в фазу IIb исследования доказательств эффективности у взрослых людей с латентной микобактериальной инфекцией.

В настоящее время оценивается ряд протеиновых вакцин на основе секретируемого микобактерией туберкулеза белка Ag85B. На первых этапах исследования данная вакцина продемонстрировала высокоустойчивую генерацию Т-клеточного иммунитета у добровольцев: лиц, ранее вакцинированных посредством вакцины БЦЖ и инфицированных M. tuberculosis, а также ВИЧ-позитивных участников. В дальнейших испытаниях планируется оценка безопасности и эффективности данной вакцины также у лиц без ВИЧ-инфекции с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких и у детей, ранее вакцинированных БЦЖ.

ID93/GLA-SE представляет собой комбинацию четырех уникальных антигенов (Rv2608, Rv3619, Rv1813, Rv3620), идентифицированных во время скрининга антимикобактериальных Т-клеточных антигенов человека. Данная вакцина продемонстрировала хороший протекционный эффект в ряде доклинических испытаний на животных, включая мышей и морских свинок, с образованием полифункциональных подмножеств Т-клеток. Сообщается, что вакцина проходит тестирование на безопасность и иммуногенность на здоровых добровольцах и пациентах после успешного завершения противотуберкулезного лечения.

Указывается, что в данный момент существует гораздо большее количество вакцин, которые потенциально могут стать рекомендуемыми. Но при этом отмечается, что многие из них находятся либо на ранних стадиях испытаний, либо же демонстрируют более низкую эффективность по сравнению с существующими кандидатами. К тому же сами исследования в основном проводят среди подростковой и взрослой популяции, что накладывает определенные ограничения на возможность их рассмотрения в рамках данного обзора.

В заключение ученые отмечают, что за последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в разработке противотуберкулезных вакцин, к тому же ряд их в настоящее время участвуют в клинических испытаниях, а один из кандидатов даже вступил в фазу испытаний IIb. Однако ни одна вакцина на данный момент не продемонстрировала улучшенной защитной эффективности у людей по сравнению с существующей вакциной БЦЖ, кроме того, некоторые иммунологические параметры, необходимые для эффективной защиты у людей, пока не известны. Это свидетельствует о том, что необходимы более инновационные подходы к разработке новой противотуберкулезной вакцины.

• Triccas J.A., Counoupas C. (2016) Novel vaccination approaches to prevent tuberculosis in children. Pneumonia, 8: 18.

Олег Мартышин