Эффективность ривастигмина при болезни Альцгеймера

16 квітня 2015
3341
Резюме

Согласно результатам нового Кокрановского обзора, ривастигмин улучшает когнитивные функции, но не оказывает значимого влияния на изменения поведения

Актуальность

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной развития деменции у лиц пожилого возраста и, как известно, ассоциирована с утратой холинергических нейронов в участках мозга, отвечающих за память. При прогрессировании заболевания утрачивается способность к запоминанию информации, выполнению обычных повседневных действий, планированию, поддерживанию отношений с другими людьми. Кроме того, у таких пациентов обычно изменяется поведение и даже личностные черты. При тяжелом течении человек полностью теряет способность ухаживать за собой и полностью зависим от посторонней помощи (Reitz C. et al., 2011).

Сегодня нет препарата, способствующего полному излечению пациентов с БА, однако существуют фармакологические интервенции, помогающие бороться с симп­томами заболевания, в частности применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, препятствующих разрушению ацетилхолина и улучшающих холинергическую передачу. Ривастигмин (наряду с галантамином и допенезилом) — один из представителей этой группы препаратов, одобренный к применению в >60 странах мира. Учитывая его широкое применение, представляет интерес полнота доказательной базы его эффективности и безопасности.

Согласно результатам исследований, ривастигмин в большей степени угнетает ацетилхолинэстеразу в коре головного мозга и гиппокампе — регионах мозга, наиболее пораженных при БА. Период действия препарата в отношении указанного фермента составляет около 10 ч (Polinsky R.J., 1998). Доступен препарат в форме капсул и трансдермального пластыря, применение которого, по информации производителя, позволяет поддерживать более стабильную концентрацию в крови и меньшую эквивалентную дозу в сравнении с капсулами (9,5 мг в пластыре эквивалентно 12 мг в капсуле).

Результаты анализа

Кокрановская группа по деменции и когнитивным нарушениям проанализировала всю доступную научную литературу, касающуюся ривастигмина, включая несколько недавно проведенных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) (Birks J.S., Evans J.G., 2015). В систематический обзор включили 12 РКИ, в которых сравнивали эффективность и безопасность препарата с плацебо, а также его лекарственные формы (капсулы и пластыри) между собой. Основные результаты представлены в таблице.

Таблица Сравнение ривастигмина (капсулы 6–12 мг/сут или пластыри) с плацебо
Исход Сравнение показателей после 26 нед терапии Относительный риск (95% доверительный интервал) Количество участников/исследований, n Качество доказательств Комментарии
Плацебо Ривастигмин
Когнитивные функции (изменения по шкале ADAS-Cog1) На 1,79 балла ниже 3232/6 Умеренное ADAS-Cog имеет максимум в 70 баллов. Ниже — лучше
Когнитивные функции (изменения по шкале MMSE2) На 0,74 балла выше 3205/6 Умеренное MMSE имеет максимум 30 баллов. Выше — лучше
Повседневная активность (различные шкалы) На 0,2 стандартных отклонения выше 3230/6 Умеренное Стандартизированная разность средних (СРС) 0,2 указывает на малый размер эффекта
Оценка врача (без изменений или ухудшение) 810 на 1 тыс. 774 на 1 тыс. 0,68 (0,58–0,80) 3338/7 Умеренное Преимущества у ривастигмина
Поведенческие симптомы (различные шкалы) На 0,04 стандартных отклонения ниже 1529/3 Умеренное Без существенных различий между группами
Переносимость лечения (досрочное прекращение участия в исследовании) 149 на 1 тыс. 260 на 1 тыс. 2,01 (1,71–2,37) 3569/7 Умеренное Переносимость ривастигмина значительно хуже, чем плацебо
Частота побочных эффектов 761 на 1 тыс. 870 на 1 тыс. 2,14 (1,80–2,53) 3587/7 Умеренное Побочные эффекты ривастигмина отмечены значительно чаще, чем при приеме плацебо
Качество жизни пациентов или осуществляющих уход за ними (шкала NPI-D3) На 0,1 балла выше 529/1 Умеренное Без существенных различий между группами
1ADAS-Cog — Alzheimer’s Disease Assessment Scale — Cognition; 2MMSE — Mini-Mental State Examination; 3NPI-D — Neuropsychiatric Inventory Caregiver Distress Scale.

В целом ривастигмин способствовал сохранению когнитивных функций в значительно большей степени, чем плацебо. У пациентов, применявших препарат, отмечено меньшее, чем в группе контроля, снижение баллов когнитивного функционирования по шкале оценки БА ADAS-Cog и краткой шкале оценки психического статуса MMSE. Это же касается и повсе­дневной активности. Однако в рассматриваемых работах этот показатель оценивали при помощи различных шкал, и сравнение пришлось провести с использованием СРС. Отметим, что наблюдаемые различия в пользу ривастигмина оказались незначительными.

Согласно оценке врача, среди пациентов, принимавших ривастигмин, реже отмечено ухудшение состояния или отсутствие позитивной динамики после 26-­недельного курса терапии. Риск ухудшения состояния в группе ривастигмина был на 32% ниже.

Не во всех измеряемых исходах преимущества были на стороне ривастигмина. Так, применение препарата не ассоциировалось с улучшением поведенческих симп­томов. Согласно проведенному анализу, СРС для ривастигмина была ниже на 0,04 балла, что, по мнению исследователей, свидетельствует об отсутствии значимых различий с группой контроля. Качество жизни пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, также достоверно не различалось.

Переносимость лечения в группе ривастигмина была значительно ниже, чем плацебо, — при приеме активной терапии риск досрочного прекращения участия в исследовании повышался в 2 раза. Частота побочных эффектов у ривастигмина была выше. Хотя бы одно нежелательное явление отмечали у 870 и 761 на 1 тыс. пациентов, применявших ривастигмин и плацебо соответственно.

Выводы

Качество доказательств по всем измеряемым исходам умеренное, что означает вероятность того, что будущие исследования могут заставить пересмотреть полученные в ходе этого анализа результаты. Исследователей насторожил тот факт, что существенный вклад в окончательные результаты внесли только 7 РКИ, все из которых спонсированы фармацевтическими компаниями, производящими препарат. С другой стороны, в большинстве работ отмечен низкий риск системной ошибки, в первую очередь касательно процедуры рандомизации, «ослепления» участников и селективного сообщения результатов.

В целом ривастигмин подтвердил эффективность в отношении сохранения когнитивного функционирования, повсе­дневной активности и общего состояния, по оценке врача. Побочные эффекты препарата были ожидаемыми и касались его холинергического механизма действия. При сопоставимой эффективности применение пластыря ассоциировано с меньшей частотой побочных явлений, по сравнению с капсулами.

В рамках систематического обзора экономический анализ применения препарата не проводили в связи с недостаточным количеством данных в проведенных РКИ. Если не принимать это во внимание, то, по мнению исследовательской группы, ривастигмин в рекомендуемых дозах (6–12 мг/сут) обладает существенными преимуществами.

Список использованной литературы

  • Birks J.S., Evans J.G. (2015) Rivastigmine for Alzheimer’s disease. Cochrane Database of Systematic Review, 4: CD001191.
  • Polinsky R.J. (1998) Clinical pharmacology of rivastigmine: a new-generation acetylcholinesterase inhibitor for the treatment of Alzheimer’s disease. Clin. Ther., 20(4): 634–646.
  • Reitz C., Brayne C., Mayeux R. (2011) Epidemiology of Alzheimer disease. Nature Reviews Neurology, 7: 137–152.