Синтезирован препарат, блокирующий развитие болезни Паркинсона

24 квітня 2013 о 15:37
902

Ранние симптомы болезни Паркинсона могут быть слабо выраженными и незаметными. Первым симптомом болезни у известного канадско-американского актера Майкла Фокса, которому в возрасте 30 лет установили диагноз «болезнь Паркинсона», было, по его воспоминаниям, подергивание мизинца на левой руке. В течение нескольких лет он не придавал значения этому безобидному тику. Но по мере прогрессирования болезни такой легкий тремор, как правило, принимает генерализованный характер, вызывая мышечную ригидность и затруднение при выполнении целенаправленных движений.

Группа ученых из Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана (LMU Munich), Германия, и Института биофизической химии Макса Планка (Max Planck Institute for Biophysical Chemistry), Геттинген, Германия, разработали химическое соединение, тормозящее развитие и прогрессирование болезни Паркинсона у мышей. Исследователи предполагают использовать свое открытие для воздействия на причины возникновения заболевания и, таким образом, тормозить его прогрессирование.

Болезнь обычно клинически манифестирует в возрасте 50–60 лет в результате гибели дофаминпродуцирующих нейронов в участке среднего мозга под названием substantia nigra. При микроскопическом исследовании выявлено, что эти клетки содержат нерастворимые преципитаты, состоящие из белка альфа-синуклеина. На ранней стадии патофизиологического каскада этот белок формирует олигомерные структуры — микроскопические агрегаты, состоящие из небольшого количества молекул альфа-синуклеина, обладающего выраженной нейротоксичностью.

Ко времени появления у человека первых выраженных симп­томов болезни Паркинсона гибнет более половины этих клеток. Многие исследователи в связи с этим фокусируют свое внимание на разработке методов ранней диагностики болезни. Однако существующие терапевтические методики лишь облегчают симп­томы заболевания, что побудило авторов данного исследования изучить глубинные причины гибели нервных клеток.

Ученые разработали субстанцию, которая в экспериментальной модели болезни Паркинсона у мышей снижала скорость образования белковых депозитов и тормозила клеточную дегенерацию до беспрецедентного на сегодняшний день уровня. В результате мыши, получавшие препарат, оставались здоровыми значительно дольше, чем животные контрольной группы. Наиболее важным свойством нового вещества является то, что это первое химическое соединение, действие которого направлено непосредственно на олигомерные структуры с эффектом, препятствующим их образованию.

Это открытие является результатом многолетнего труда немецких ученых, объединившего профессионализм и талант специалистов различных научных дисциплин. Успешная разработка нового химического соединения удалась благодаря совместным усилиям биологов, химиков, клиницистов, физиков и ветеринаров.

В процессе поиска новой субстанции было протестировано 20 тыс. соединений относительно способности блокировать образование белковых депозитов, характерных для болезни Паркинсона. В ходе скрининга молекул был эффективно использован высокочувствительный лазерный анализатор, созданный несколько лет назад руководителем группы Армином Гизом (Аrmin Giese) совместно с лауреатом Нобелевской премии Манфредом Эйгеном (Manfred Eigen) в Институте биофизической химии Макса Планка в Геттингене. Некоторые вызвавшие интерес соединения, идентифицированные на самой первой стадии скрининга, послужили отправной точкой для последующей их разработки. Одна из субстанций оказалась наиболее активной по воздействию на белковые депозиты.

В результате Андрей Леонов (Andrei Leonov), химик из группы А. Гиза, успешно синтезировал фармацевтически перспективный дериват первоначального вещества, который хорошо переносился при дозах, обеспечивающих выраженный терапевтический эффект, хорошо всасывался в кровь в желудочно-кишечном тракте с одновременным приемом пищи и проникал через гематоэнцефалический барьер, достигая высоких концентраций в ткани мозга. Две группы ученых уже подали на регистрацию патента на изобретение вещества, названного Anle138b в честь химика А. Леонова (аббревиатура имени и фамилии ученого).

Сложная серия экспериментов подтвердила обнадеживающие данные в отношении возможного терапевтического применения Anle138b у людей. Проведенные испытания включали не только биохимические и структурные исследования свойств нового соединения, но и использование экспериментальных моделей болезни Паркинсона у животных. Применение Anle138b у мышей с этим заболеванием обеспечивало у них лучшую моторную координацию, чем у нелеченных сиблингов. Для оценки координации мышей использовалось некоторое подобие «тренировочных» тестов — мышей помещали на вращающийся шест и замеряли время, на протяжении которого животные могли удерживать равновесие.

В целом результаты исследования терапевтической эффективности нового соединения в экспериментах на животных подтвердили следующее — чем раньше было начато лечение, тем дольше животные оставались здоровыми. Более того, установлено, что область возможного применения препарата не ограничивается только болезнью Паркинсона. Например, болезнь Крейтцфельдта — Якоба (болезнь коровьего бешенства) вызвана накоплением токсических агрегатов прионных белков, и в этом случае Anle138b также эффективно ингибирует белковую агрегацию и значительно повышает выживаемость экспериментальных животных.

Это открытие дает основание полагать, что Anle138b может предотвращать образование нерастворимых депозитов и других белков, таких как тау-протеина, ассоциирующегося с болезнью Альцгеймера и рассеянным склерозом. Дальнейшие эксперименты будут направлены на изучение этого аспекта применения препарата.

Субстанция Anle138b, таким образом, обещает стать эффективным научно-исследовательским инструментом, поскольку дает возможность ученым изучать процессы образования белковых олигомеров в пробирке и исследовать механизмы их торможения.

Исходя из полученных данных, ученые рассчитывают достичь нового уровня понимания механизмов, лежащих в основе нейродегенеративных расстройств.

До настоящего времени лекарственные препараты для терапии у пациентов с болезнью Паркинсона были способны лишь контролировать симптомы болезни путем стимулирования функций оставшихся живых нейронов в substantia nigra. Открытие Anle138b, по мнению ученых, ознаменовало появление нового класса нейропротекторных агентов, способных тормозить или даже останавливать прогрессирование таких заболеваний, как болезнь Паркинсона или болезнь Крейтцфельдта — Якоба. Вместе с тем ученые отмечают, что терапевтические эффекты препарата, выявленные у мышей, не могут быть немедленно применены к людям. На следующем этапе исследования предстоит провести тесты на токсичность препарата, и только лишь при успешной реализации этих тестов возможность проведения клинических исследований с участием пациентов станет реальной.

Успешное создание эффективного лекарственного средства для терапии у реальных пациентов — трудновыполнимая задача, требующая от ученых как огромных усилий, так и интуитивной прозорливости.

Griesinger C., Giese A., Rotte C. (2013) Forscher bremsen Parkinson bei Mäusen aus. MPG, April 22 [Epub ahead of print] (www.mpg.de/7115911/Parkinson-Therapie).

Max-Planck-Gesellschaft (2013) Putting the brakes on Parkinson’s. ScienceDaily, April 23 (www.sciencedaily.com/releases/2013/04/130422111147.htm).

Ольга Федорова