Важнейшим фактором в прогрессировании заболеваний сердца является гибель клеток ткани сердечной мышцы, процесс, который, по мнению ученых из Центра трансляционной медицины Медицинской школы Темпльского университета (Temple University School of Medicine’s (TUSM) Center for Translational Medicine), Филадельфия, США, можно будет предотвратить при помощи новых лекарственных препаратов. Исследователи приблизились к решению данной проблемы еще на один шаг благодаря открытию новой ключевой молекулы в неожиданных структурах клеток сердца — в митохондриях, субтильных «энергетических станциях», контролирующих запуск процессов саморазрушения в клетках.
Это первое исследование по идентификации в митохондриях молекулы энзима G-протеин-рецептор-киназы-2 (G protein-coupled receptor kinase 2 — GRK2).
Известно, что GRK2 участвует в патологических процессах развития ряда сердечных заболеваний, таких как хроническая сердечная недостаточность, и что его повышенная активность приводит к гибели клеток сердечной мышцы. Но сам механизм был до последнего времени не ясен. Также было известно, что у лиц с хронической сердечной недостаточностью этот фермент содержится в увеличенном количестве, хотя причины повышения оставались непонятными.
В норме GRK2 локализуется рядом с мембраной клеток сердца, где он преобразует определенные сигналы, поступающие из крови к кардиомиоцитам. Однако в ходе исследования установлено, что энзим перемещается в митохондрии в ответ на два классических патофизиологических процесса в сердце — ишемию и оксидативный стресс. Эти процессы, вызывающие активацию реактивных повреждающих молекул при внезапном снижении поступления кислорода с кровью к пораженным тканям, активируют программы саморазрушения кардиомиоцитов. В итоге они приводят к гибели целых участков ткани сердечной мышцы, оставляя в ней рубцовые изменения, что существенно снижает функциональные возможности сердца.
В ходе исследования ученые выяснили, что в ишемизированных клетках сердца транслокация энзима GRK2 от клеточной мембраны в митохондрии сопровождается субстанцией-сателлитом, Hsp90, — белком теплового шока (heat-shock protein 90), который вырабатывается в клетках в ответ на стресс. Блокируя способность Hsp90 связываться с GRK2, ученым удавалось предотвратить доставку энзима в митохондрии.
Те же результаты были достигнуты после мутации его резидуального участка под названием Ser670 в хвостовом конце аминокислотной структуры GRK2. Активация остатка Ser670 хемосигналами приводит в действие Hsp90 посредством связывания его с GRK2 и дальнейшей релокации в митохондрии. Мутация Ser670 приводит также к редукции сигналов, направленных на гибель пораженных клеток сердца. Эффекты наблюдались в лабораторно выращенных мышечных клетках человеческого сердца, а также у мышей с перенесенными индуцированными сердечными приступами.
По мнению ученых, внедрение данного открытия в клиническую практику заложит новые принципы медикаментозного лечения при сердечной недостаточности, а именно, одновременной блокады активности как самого GRK2, так и его способности ассоциироваться с митохондриями.
Результаты проведенного исследования открывают возможности для создания нового лекарственного средства по лечению у лиц с сердечной недостаточностью, и тем самым преодолеть этот грозный синдром. Для этого потребуется время, но молекулярная и фармакологическая стратегия по блокаде GRK2 уже в действии. Разрабатывается инструмент генной терапии под названием βARKct — пептид-ингибитор GRK2, изучение которого планируется в дальнейших крупных клинических исследованиях.
В ходе доклинических исследований показано, что доставка в пораженную мышечную ткань сердца пептида βARKct может ингибировать GRK2 и, таким образом, защищать клетки сердечной ткани от гибели. В новом исследовании выявлено, что βARKct может блокировать также транзит энзима в митохондрии после перенесенной ишемии — существенный шаг в понимании роли и терапевтических эффектов пептида при сердечной недостаточности.
Вместе с тем предстоит еще многое выяснить в отношении GRK2, например определить его функции в митохондриях, структуры, с которыми в них этот энзим взаимодействует, а также процессы, которые он регулирует.
Открытие ученых определяет фермент GRK2 в качестве ключевой цели для терапевтического воздействия в лечении пациентов с заболеваниями сердца.
Chen M., Sato P.Y., Chuprun J.K. et al. (2013) Pro-death Signaling of G Protein-Coupled Receptor Kinase 2 in Cardiac Myocytes After Ischemic Stress Occurs Via Extracellular Signal-Regulated Kinase-Dependent Heat Shock Protein 90-Mediated Mitochondrial Targeting. Circulation Research, 112(8): 1121.
Temple University Health System (2013) Clues to heart disease in unexpected places. ScienceDail, April 15 (www.sciencedaily.com /releases/2013/04/130412132409.htm).
Ольга Федорова
