Биологические прогностические факторы риска у пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническое значение, ожидания и перспективы (обзор литературы)

5 червня 2010
2238
Резюме

В обзоре рассматривается клиническое значение биологических прогностических маркеров у пациентов с внебольничной пневмонией. Обсуждаются вопросы оценки риска наступления неблагоприятного клинического исхода с помощью мониторинга концентраций в плазме крови С-реактивного протеина, копептина, липополисахаридсвязывающего протеина, адреномедуллина, мозгового и предсердного натрийуретических пептидов и их предшественников, прокальцитонина.

Внебольничная пневмония (ВП) является одной из важнейших причин смерти во многих странах мира (Niederman M.S. et al., 2001; Mortensen E.M. et al., 2002). Приблизительно 10–20% всех госпитализированных больных с ВП нуждаются в оказании неотложной помощи в условиях реанимационного отделения, а 20–50% из них погибают (Fine M.J. et al., 1996; Kaplan V. et al., 2002).

Несмотря на достаточно четко определенные критерии ВП, в настоящее время существуют определенные сложности с диагностикой этого заболевания и оценкой степени тяжести у детей, пациентов старших возрастных групп, лиц с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ), сахарным диабетом, сердечной недостаточностью (СН), а также у пациентов с тромбоэмболическими осложнениями (Knaus W.A. et al., 1991; Mortensen E.M. et al., 2002; Janssens J.P., Krause K.H., 2004; Lim W.S., 2007; Niederman M.S., 2007). Это имеет большое клиническое значение, поскольку антибиотикотерапия занимает центральное место в стратегии лечения пациентов с ВП, а отказ от ее своевременного назначения тесно ассоциируется с повышением смертности и летальности (Meehan T.P. et al., 1997). С другой стороны, оптимальная продолжительность применения антибиотических лекарственных средств четко не определена и часто зависит от субъективного мнения врача (File T.M. Jr., Mandell L.A., 2003). Действующие клинические рекомендации указывают на то, что наиболее оптимальным периодом антибиотикотерапии может являться курс 7–21 сут, реальная продолжительность которого зависит от тяжести ВП и характера возбудителя (Mandell L.A. et al., 2003; File T.M. Jr, 2004). При этом различные соглашения экспертов часто содержат довольно вариабельные рекомендации, касающиеся оптимальных сроков применения антибиотиков (Aujesky D., Fine M.J., 2005; Menendez R. et al., 2005), а практикующие врачи склонны обычно к пролонгированию антибиотикотерапии, особенно в когорте пожилых пациентов или больных с коморбидным фоном (Wipf J.E. et al., 1999; Mandell L.A., File T.M. Jr., 2003; Christ-Crain M. et al., 2004).

Кроме того, необходимо отметить, что оптимальная стратегия лечения больных с ВП, в частности, требует мониторирования величины риска, поскольку запоздалая госпитализация по медицинским показаниям негативно сказывается на выживаемости (Niederman M.S. et al., 1998). Так, результатами многочисленных эпидемиологических исследований установлена высокая клиническая значимость оценки тяжести ВП с последующей стратификацией пациентов в группы риска наступления смертельного исхода (Fine M.J. et al., 1997; Lim W.S. et al., 2003; Ewig S. et al., 2004). В этой связи созданные к настоящему времени прогностические шкалы оценки риска больных с ВП призваны минимизировать расходы за счет оптимизации стратегии лечения путем предварительной стратификации в группы риска с исходно предписанным ограничением интенсивности планируемого вмешательства. Чаще всего для этих целей используются шкала оценки тяжести ВП — PSI (Pneumonia Severity Index) и CURB-65 (Confusion, elevated blood Urea nitrogen, elevated Respiratory rate, low systolic or diastolic Blood pressure, and age >65 years), рекомендованные в США и Великобритании соответственно (Fine M.J. et al., 1997; Lim W.S. et al., 2003). Несмотря на то что каждая из рекомендованных шкал оценки является в принципе неплохим инструментом для стратификации больных в группы риска, они далеки от идеальных и должны применяться только как дополнение к клиническим, лабораторным и инструментальным данным. Более того, каждый из этих методов имеет свои собственные преимущества и недостатки. Так, PSI выглядит предпочтительнее при проведении процедуры идентификации пациентов с ВП низкого риска, но при этом имеет ограниченные возможности в оценке тяжести заболевания в когорте пациентов молодого возраста, а также лиц с коморбидными состояниями (Angus D.C. et al., 2002; Ewig S. et al., 2004). Напротив, CURB-65 является практически идеальным инструментом для идентификации больных с высоким риском наступления смертельного исхода вследствие ВП (Lim W.S. et al., 2003). Однако наиболее серьезным недостатком CURB-65 является практически полное игнорирование вклада в величину суммарного риска коморбидных состояний, имеющих особенно серьезное влияние на прогноз в когорте пациентов старших возрастных групп. Так, в США среди 623 718 пациентов с ВП, леченных по системе Medicare, смертность составила 10,6%, однако наличие сопутствующих заболеваний, пожилой и старческий возраст способствовали повышению этой величины в 2 раза (Kaplan V. et al., 2002). Таким образом, PSI и CURB-65 не способны корректно оценить риск смертельного исхода во всех когортах больных с ВП, поскольку разработаны для идентификации пациентов с низким и высоким риском собственно при исключении влияния на клинические исходы нереспираторных факторов, таких как коморбидные состояния.

А. Capelastegui и соавторы (2006) провели сопоставление чувствительности обоих шкал PSI и CURB-65 у пациентов с ВП, требующих амбулаторного и госпитального лечения. Исследователи выявили, что CURB-65 и его упрощенная версия CRB-65 (Confusion, elevated Respiratory rate, low systolic or diastolic Blood pressure, and age >65 years) позволяют достаточно корректно оценивать вероятность наступления смертельного исхода в ближайшие 30 сут, необходимость проведения механической вентиляции легких и потребность в госпитализации. Кроме того, критерии CURB-65 хорошо коррелируют с продолжительностью достижения периода клинической стабилизации заболевания, необходимостью пролонгации госпитализации и парентерального введения антибиотиков. По мнению авторов исследования, критерии PSI также хорошо прогнозировали вероятность наступления смертельного исхода, но имели серьезные ограничения в оценке риска оказания неотложной помощи в условиях реанимационного отделения. Вместе с тем, необходимо отметить, что и критерии CURB-65 также оказались недостаточно мощными для реализации последней цели в силу ограниченной прогнозирующей ценности (Ewig S. et al., 2004; Capelastegui A. et al., 2006). Однако в анализ клинических исходов, проведенный A. Capelastegui и соавторами (2006), были включены данные о терминальных пациентах, получавших монотерапию фторхинолонами или бета-лактамными антибиотиками, что, по мнению ряда экспертов, могло повлиять на величину госпитальной смертности (Brown R.B. et al., 2003; Leroy O. et al., 2005). При этом предшествующая оценка риска по критериям PSI и CURB-65 не была проведена.

Существуют и другие исследования, целью которых явилось сопоставление прогнозирующей ценности критериев PSI и CURB-65. Установлено, что преимуществами CURB-65 перед PSI является относительная простота подсчета величины риска (Kaplan V. et al., 2002). С другой стороны, PSI, в отличие от CURB-65, имеет тесную зависимость от возраста пациента и наличия коморбидных состояний, но при этом не является реальной мерой тяжести ВП. Оказалось, что низкие значения шкалы PSI возможны у пациентов молодого возраста с тяжелой ВП без коморбидных состояний. Так, в некоторых эпидемиологических исследованиях установлено, что у 27–37% пациентов, госпитализированных по неотложным показаниям в отделения реанимации, был I–III класс по критериям PSI (Angus D.C. et al., 2002; Ewig S. et al. , 2004). Эти данные свидетельствуют о том, что критерии PSI могут достаточно хорошо отражать риск наступления смертельного исхода, но при этом иметь ограниченную прогностическую ценность для риска госпитализации и потребности в лечении в реанимационном отделении.

Подобные результаты получены в исследовании D. Aujesky и соавторов (2005). Авторы установили, что критерии PSI по сравнению с CURB-65 обладают большей прогнозирующей ценностью в отношении наступления смертельного исхода у пациентов с ВП низкого риска. Так, у 68% из 3181 госпитализированных больных с ВП был I–III класс по PSI (низкий риск) и показатель смертности 1,4%, тогда как 61% пациентов были идентифицированы как больные низкого риска по критериям CURB-65 с уровнем смертности 1,7%. Таким образом, у пациентов с ВП критерии PSI позволяют избежать переоценки существующего риска наступления смертельного исхода.

Тем не менее, результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что критерии CURB-65 имеют преимущества перед PSI по способности верификации именно больных с ВП высокого риска (Niederman M.S. et al., 1998; Angus D.C. et al., 2002; Lim W.S. et al., 2003; Ewig S. et al., 2004), в том числе в когортах лиц с первичным (Feldman C. et al., 2005) и вторичным иммунодефицитом (Laterre P.F. et al., 2005).

Необходимо помнить и о том, что существенным ограничением для обеих систем оценки риска являются так называемые социальные показания для госпитализации (Goss C.H. et al., 2003). Во всяком случае, существующий алгоритм оценки риска демонстрирует наивысшую прогностическую ценность при проведении научных исследований и отмечаются серьезные трудности в его применении в реальной рутинной клинической практике.

В этой связи большое внимание придается мониторированию биологических маркеров инфекционного процесса — относительно новому направлению в диагностике ВП, а также оценке риска наступления неблагоприятного клинического исхода и эффективности проводимого лечения (Müller B., 2005; Christ-Crain M., Müller B., 2005). Предполагается, что этот подход позволит преодолеть естественные ограничения систем оценки риска, основанных на антропометрических, анамнестических, клинических и лабораторных данных. В настоящее время к биологическим маркерам относят С-реактивный протеин (СРП), копептин (CT-proAVP — C-terminal pro-аtrial vasopressin), кальцитонин и его предшественники (прокальцитонин), адреномедуллин и проадреномедуллин, интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), среднерегионарный предшественник предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP — midregional pro-atrial natriuretic peptide), мозговой натрийуретический пептид (Jochberger S. et al., 2006; Masiá M. et al., 2007; Stolz D. et al., 2007; Neuhold S. et al., 2008; Stolz D. et al., 2008). Настоящий обзор посвящен обсуждению клинического и прогностического значения ряда биологических маркеров в диагностике ВП и выбора оптимальной продолжительности антибиотикотерапии.

С-реактивный протеин

СРП как реактант острой фазы имеет важное значение в оценке активности воспалительного процесса независимо от его локализации (Stolz D. et al., 2007). Основным индуктором продукции СРП гепатоцитами является ИЛ-2, в этой связи содержание последнего может довольно точно соотносится с уровнем СРП в плазме крови. Предполагалось, что оценка интенсивности системной воспалительной реакции может рассматриваться как весьма привлекательный способ прогнозирования тяжести и исхода различных инфекционных заболеваний, в том числе и ВП (Dremsizov T. et al., 2006). Основной привлекательной стороной этого теста являлась его низкая стоимость и хорошая воспроизводимость. Однако специально созданные критерии оценки риска клинических исходов ВП превосходили СРП по своей прогностической ценности (Buising K.L. et al., 2006). Существовали попытки использования мониторирования концентрации СРП в плазме крови для оценки продолжительности антибиотикотерапии у пациентов с ВП. Однако содержание СРП в плазме крови как критерий прекращения терапии с помощью антибиотических лекарственных средств отличалось низкой степенью надежности (Müller B. et al., 2002; Christ-Crain M., Müller B., 2005). Таким образом, рутинное использование СРП в качестве маркера риска ВП в настоящее время не рекомендовано.

Копептин

В физиологических условиях аргинин-вазопрессин (АВП) играет ключевую роль в регуляции водно-солевого гомеостаза (Morgenthaler N.G. et al., 2006) и обладает вазодилатирующими свойствами. Установлено, что при инфекционных заболеваниях концентрация АВП в плазме крови значительно повышается и тесно ассоциируется с вероятностью наступления неблагоприятного клинического исхода (Jochberger S. et al., 2006). Вместе с тем, нестабильность молекулы АВП представляет существенную сложность для проведения точной оценки его концентрации, особенно в условиях рутинной лабораторной практики (Buckley M.G. et al., 1999). В этой связи об уровне АВП судят по плазменной концентрации копептина, представляющего собой гликопептидный С-концевой фрагмент предшественника АВП (CT-proAVP) (Morgenthaler N.G. et al., 2006). Корреляция между содержанием копептина и АВП в плазме крови составляет 0,78 (p<0,0001) (Morgenthaler N.G. et al., 2006). У здоровых лиц копептин устойчиво детектируется в плазме крови в 97,5% случаев (медиана=4,2 пмоль/л; 95% доверительный интервал (ДИ)=1–13,8 пмоль/л) благодаря его длинноцепочечной молекуле (de Bree F.M., Burbach J.P., 1998). При этом концентрация гликопептида не зависит от возраста пациентов, у мужчин выше, чем у женщин, а также повышается после физической нагрузки, употребления пищи или воды (Szinnai G. et al., 2007). У больных с документированным сепсисом содержание копептина в плазме крови достоверно выше (p<0,001), чем у здоровых лиц (медиана=79,5 пмоль/л; 95% ДИ=10,6–228,0 пмоль/л). Кроме того, существуют данные об увеличении плазменного пула копептина у больных с АГ (Preibisz J.J. et al., 1983), тяжелой СН (Goldsmith S.R., Gheorghiade M., 2002), а также у лиц, находящихся в критическом состоянии (Asfar P. et al., 2006).

В условиях проспективного обсервационного исследования 173 пациентов с ВП концентрация копептина в плазме крови (медиана=8,20 пмоль/л; 95% ДИ=5,3–16,8 пмоль/л) устойчиво коррелировала с индексом PSI (r=0,44, p<0,0001). При этом в когорте умерших больных его содержание было достоверно выше, чем у выживших пациентов (24,9 против 8,1 пмоль/л; p=0,03 соответственно) (Masiá M. et al., 2007). Вместе с тем, авторы исследования не получили доказательств существования высокой прогностической ценности элевации концентрации копептина в плазме крови (>18,9 пмоль/л) в отношении риска наступления смертельного исхода у больных с ВП. В целом необходимо отметить, что существующие к настоящему времени данные в отношении прогностического значения копептина у пациентов с ВП ограничены, а его роль продолжает активно изучаться (Díaz L.A. et al., 2008).

Мозговой натрийуретический пептид

Прогностическое значение элевации мозгового натрийуретического петида (МНУП) установлено для пациентов с СН (von Haehling S. et al., 2007), острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда (Khan S.Q. et al., 2008), а также у больных с сепсисом (Brueckmann M. et al., 2005). Учитывая ограниченность критериев PSI и CRB-65 (Valencia M. et al., 2007), полагают, что у пациентов с ВП и сопутствующими заболеваниями именно этот маркер может явиться определяющим при оценке индивидуального риска наступления неблагоприятных клинических событий (Stolz D. et al., 2008). С другой стороны, специфичность элевации МНУП у пациентов с ВП низкого риска уступает стандартным критериям PSI. Тем не менее, мониторинг МПУП выглядит обещающе для оценки риска клинических исходов у больных с ВП и коморбидными состояниями, особенно СН, ИБС и ХОЗЛ (Dickey D.M. et al., 2008).

Среднерегионарный предшественник предсердного натрийуретического пептида

Прогностическая роль предсердного натрийуретического пептида (ПНУП) уже хорошо установлена для многих кардиоваскулярных заболеваний (Sagnella G.A., 1998; Potter L.R., 2006). Кроме того, элевация плазменной концентрации ПНУП и концевых фрагментов его молекулы была верифицирована у пациентов с сепсисом и тесно ассоциировалась с манифестацией дисфункции миокарда и СН (Hoffmann U. et al., 2005; Coletta A.P. et al., 2008).

В последнее время при оценке риска поступления в реанимационное отделение пациентов с сепсисом, проведенной по системе APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II), используется плазменный уровень ПНУП и одного из среднерегионарных фрагментов его предшественника — MR-proANP (midregional pro-atrial natriuretic peptide — среднерегионарный предшественник предсердного натрийуретического пептида) (Morgenthaler N.G. et al., 2005). Однако прогностическая роль последнего у больных с ВП изучается сравнительно недавно (Müller B. et al., 2006; Masiá M. et al., 2007). Так, в исследовании М. Masiá и соавторов (2007) установлено, что концентрация MR-proANP в плазме крови достоверно выше, чем у здоровых лиц (медиана=73,6 пмоль/л; 95% ДИ=44,6–144,0 пмоль/л) и хорошо коррелирует с прогностическим индексом ВП по шкале PSI (r=0,68; p<0,0001). Авторы продемонстрировали, что концентрация MR-proANP, превышающая 227 пмоль/л, может быть использована в качестве точки разделения (cutoff value) для диагностики высокого риска наступления смертельного исхода (чувствительность=71,4%; 95% ДИ=29,3–95,5%, специфичность=91%; 85,5–94,9%, позитивная прогностическая ценность=25%, негативная прогностическая ценность=98,7%). По данным R. Seligman и соавторов (2008) у пациентов с пневмонией, осложненной сепсисом, содержание MR-proANP в плазме крови прогрессивно возрастает и тесно коррелирует с вероятностью наступлением смертельного исхода. Так, при проведении пошагового корреляционного анализа оказалось, что среди других факторов неблагоприятного прогноза пневмонии (возраст, пол, критерии APACHE II, концентрация креатинина в плазме крови) только содержание MR-proANP сохраняло свое высокое прогностическое значение (относительный риск (OР)=2,35; 95% ДИ=1,05–5,26 и ОР=3,76; 95% ДИ=1,39–10,18 в 1-е и 4-е сутки заболевания соответственно). В популяционном исследовании, проведенном С. Prat и соавторами (2007) с привлечением 300 пациентов с ВП, установлено, что концентрация MR-proANP в плазме крови повышалась пропорционально тяжести ВП, а также тесно ассоциировалась с индексами PSI и CURB- 65. Авторы выявили, что содержание MR- proANP в плазме крови было достоверно выше (p<0,0001) у пациентов с высокими классами риска по PSI (IV–V класс) по сравнению с больными низкого риска (I–III класс), а также в когорте умерших больных по сравнению с выжившими пациентами (p=0,029) соответственно. Причем исследователи не выявили взаимосвязи между концентрацией MR-proANP, этиологической природой пневмонии и выраженностью рентгенологических изменений. Это позволило авторам испытания прийти к заключению о том, что содержание MR-proANP может в некоторой степени отражать величину индивидуального риска наступления неблагоприятного прогноза. Подобные данные получены и другими авторами (Müller B. et al., 2006).

Существуют данные и о том, что позитивная прогностическая ценность элевации MR-proANP в отношении ухудшения тотальной сократительной способности миокарда (Elmas E. et al., 2008) и наступления кардиоваскулярной смерти более значительна, чем у МНУП (Gegenhuber A. et al., 2006; von Haehling S. et al., 2007; Heise G. et al., 2008; Khan S.Q. et al., 2008), что может иметь серьезное клиническое значение у пациентов с ВП с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями, независимо от их возраста.

Таким образом, мониторирование концентрации MR-proANP в плазме крови выглядит весьма перспективным в отношении дополнительной оценки индивидуального риска возникновения неблагоприятных клинических событий у пациентов с ВП.

Липополисахарид-связывающий протеин и маркеры цитокиновой активации

Традиционно, концентрация липополисахаридсвязывающего протеина (ЛПСП) в плазме крови рассматривалась в качестве маркера бактериальной этиологии ВП (Masiá M. et al., 2004), а элевация ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α — как отражение интенсивности системной воспалительной реакции. Синтез ЛПСП осуществляется в гепатоцитах после индукции ИЛ-1 и ИЛ-6. Основная физиологическая роль ЛПСП заключается в трансформации молекулы эндотоксина для представления ее на поверхность CD14 (Tobias P.S. et al., 1986), что приводит к продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-8, ИЛ-12 и ФНО-α. Нормальный уровень ЛПСП в крови составляет 2,0–15,2 мг/л и варьирует с возрастом (Masiá M. et al., 2004). Высокую концентрацию ЛПСП в плазме крови обычно выявляют у пациентов с сепсисом, вызванным грамположительными или грамотрицательными бактериями (Opal S.M. et al., 1999; Blairon L. et al., 2003), а также инфекционно-токсическим шоком (Zweigner J. et al., 2001), причем снижение уровня ЛПСП ассоциируется с ухудшением клинических исходов (Opal S.M. et al., 1999). Установлено, что у пациентов с благоприятным течением ВП содержание ЛПВП в плазме крови не эволюирует вообще или повышается незначительно (Masiá M. et al., 2004). Вместе с тем, существуют доказательства того факта, что на величину концентрации ЛПСП в плазме крови большее влияние оказывает этиологическая природа ВП (в основном атипичные микроорганизмы) (Masiá M. et al., 2004). Так, уровень ЛПСП <14 мг/л позволяет с высокой вероятностью предположить наличие атипичной пневмонии (чувствительность — 59%, специфичность — 90%). Вместе с тем, значение ЛПСП и продуктов активации цитокиновой сети в прогнозировании клинических исходов у пациентов с ВП до конца не изучено и продолжает уточняться, хотя многие исследователи скептически относятся к такой возможности (Ewig S. et al., 2004; Mandell L., 2005; Dremsizov T. et al., 2006; Ewig S. et al., 2006).

Адреномедуллин

Адреномедуллин является пептидом с выраженными диуретическими, метаболическими, иммунномодулирующими и вазодилатирующими свойствами (Christ-Crain M. et al., 2006). Предпринимались попытки мониторирования его концентрации в плазме крови, поскольку установлен факт ее существенного повышения у пациентов с СН, терминальной почечной недостаточностью и ВП (Christ-Crain M. et al., 2006; Dieplinger B. et al., 2008). Однако в силу сложности лабораторной верификации адреномедуллина из-за высокой нестабильности его содержания в образцах плазмы крови в настоящее время чаще используют оценку уровня предшественника проадреномедуллина (MR-proADM — midregional pro-adrenomedullin). Для последнего установлена высокая корреляция с критериями шкалы ВП PSI (Christ-Crain M. et al., 2006), величиной скорости клубочковой фильтрации, а также концентрации в плазме крови MR-proANP и копептина (Dieplinger B. et al., 2008). Вместе с тем, остаются достаточно значительные сомнения, касающиеся самостоятельной роли адреномедуллина в качестве маркера высокого риска наступления неблагоприятного клинического исхода у пациентов с ВП, хотя перспективы использования последнего в когорте лиц с коморбидными состояниями выглядят привлекательно (Capelastegui A. et al., 2006).

Прокальцитонин

Установлено, что плазменная концентрация предшественников кальцитонина, включая прокальцитонин, часто существенно повышается при различных бактериальных инфекционных заболеваниях (Müller B. et al., 2000; Becker K.L. et al., 2004). Последний рассматривается как неспецифический медиатор (hormokine), экспрессия которого может быть опосредована классическими нейрогуморальными механизмами или альтернативным цитокин-опосредованным путем (Müller B. et al., 2001; Linscheid P. et al., 2004). Секреция прокальцитонина может быть индуцирована непосредственно бактериальным эндотоксином (в основном липополисахаридами бактериальной стенки), а также ассоциироваться с продукцией ряда гуморальных факторов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α (Linscheid P. et al., 2003). Существуют данные о том, что продукция прокальцитонина может являться атрибутом индуцированной вирусами цитокиновой активации, в частности обусловленной секрецией эндогенного интерферона (Linscheid P. et al., 2004; Christ-Crain M., Müller B., 2005). В экспериментальных условиях установлено, что прокальцитонин можно рассматривать как центральное звено, модулирующее напряженность иммунологических механизмов и обеспечивающее выживаемость при септическом шоке (Becker K.L. et al., 1994; Nylen E.S. et al., 1998; Wagner K.E. et al., 2002).

В ряде современных клинических рекомендаций концентрация прокальцитонина в плазме крови представляется как весьма валидный и чувствительный маркер безопасного прекращения приема антибиотиков при различных инфекционных заболеваниях, в том числе и пневмонии (Christ-Crain M. et al., 2004). Необходимо отметить, что в большинстве рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) пациенты с ВП и величиной PSI >130 баллов получали антибиотикотерапию на протяжении 5–10 сут (Schrag S.J. et al., 2001; Dunbar L.M. et al., 2003), реже — 3–5 сут (преимущественно это касается длительно действующих макролидов — азитромицина) (O’Doherty B., Muller O., 1998; Dellamonica P., 2002), тогда как действующие клинические рекомендации настаивают на 7–10-дневном курсе приема этих лекарственных средств (Mandell L.A. et al., 2003; File T.M. Jr., 2004). Причем у пациентов с I–III классом по PSI (низкий риск) оптимальной продолжительностью приема антибиотиков считается 4–5 сут, последний часто пролонгируется, особенно при госпитализации по социальным показаниям (McCaig L.F., Hughes J.M., 1995; Mandell L.A., File T.M. Jr., 2003; Dancer S.J., 2004; Goossens H. et al., 2005). Предполагается, что мониторирование содержания прокальцитонина в плазме крови может предоставить прогностически важную для пациента информацию, особенно касающуюся своевременности отмены антибиотикотерапии (Harbarth S. et al., 2001).

Кроме того, установлено, что снижение уровня прокальцитонина ассоциируется с благоприятным клиническим исходом ВП в ближайшие сутки после проведения исследования (Becker K.L. et al., 2004). В ходе проведения нескольких РКИ показано, что концентрация прокальцитонина в плазме крови хорошо коррелирует с тяжестью пневмонии, оцененной по традиционным шкалам, продолжительностью антибиотикотерапии, а также вероятностью наступления неблагоприятного исхода (Christ-Crain M. et al., 2005a; b). Так, М. Christ-Crain и соавторы (2006) на основании обследования 302 пациентов с ВП пришли к заключению о том, что мониторирование концентрации прокальцитонина в плазме крови позволяет прогнозировать тяжесть течения ВП, а также способствует оптимизации продолжительности антибиотикотерапии, минимизируя риски, связанные с несвоевременной отменой антибиотических лекарственных средств. По данным исследования CAPNETZ (Krüger S. et al., 2008) концентрация прокальцитонина в плазме крови хорошо ассоциируется с риском наступления смертельного исхода, оцененного по критериям CRB-65.

Можно согласиться с мнением ряда исследователей о том, что мониторирование плазменного пула позволяет более корректно решать вопросы, касающиеся продолжительности применения антибиотиков и оценки риска в когорте пациентов с ВП при отсутствии гипертермии и верификации точной этиологической природы заболевания (Christ-Crain M. et al., 2004), поскольку в этих условиях именно концентрация прокальцитонина в наибольшей мере является отражением реальной тяжести ВП (Hug B., Rossi M., 2001; Christ-Crain M. et al., 2004; File T.M. Jr. et al., 2004; Carratalà J. et al., 2005). Неоднозначность клинических признаков для верификации индивидуального риска и низкая частота позитивных результатов культурологических исследований диктуют необходимость использования суррогатных маркеров как минимум для оценки необходимости прекращения антибиотикотерапии (Hug B., Rossi M., 2001). С другой стороны, у многих пациентов с ВП пролонгирование антибиотикотерапии часто объясняется тяжестью состояния, что не противоречит клиническим рекомендациям (Musher D.M. et al., 2000; Tan M.J. et al., 2000; Arancibia F. et al., 2002). Таким образом, оценка концентрации прокальцитонина в плазме крови может явиться дополнительным мощным инструментом для оптимизации продолжительности антибиотикотерапии.

Еще одним аспектом рассматриваемой проблемы является своевременность назначения антибиотиков пациентам с ВП, что позволяет существенным образом снизить смертность (Meehan T.P. et al., 1997). В этой связи превентивное применение антибиотических лекарственных средств в когорте лиц с подозрением в отношении ВП расценивается как попытка реверсировать вероятность наступления неблагоприятного исхода при потенциально угрожающей жизни ситуации (Genné D. et al., 2003). Однако и частота обоснованного использования антибиотиков при этом может снижаться. Так, в исследовании М. Christ-Crain и соавторов (2004) показано, что у 15% пациентов с подозрением на ВП решение о назначении антибиотиков было основано на клинических данных, хотя низкий уровень прокальцитонина в плазме крови указывал на высокую вероятность отсутствия инфекционного процесса. Подобные ситуации достаточно часто возникают при верификации инфильтративных процессов в легких после проведения рентгенологического исследования, что однозначно расценивается как подтверждение пневмонии, даже несмотря на возможное наличие низкого уровня прокальцитонина в плазме крови. Особенно часто это происходит у пациентов с СН, тромбоэмболией ветвей легочной артерии, опухолевыми новообразованиями легких (O’Donnell W.J. et al., 2004). Принято считать, что содержание прокальцитонина в плазме крови >0,25 мкг/л позволяет с высокой степенью вероятности предположить наличие ВП, а уровень нейрогормона, превышающий 0,5 мкг/л, подтверждает это предположение. Кроме того, оказалось, что использование оценки концентрации прокальцитонина в плазме крови позволяет более точно верифицировать диагноз сепсиса (Harbarth S. et al., 2001; Christ-Crain M., Müller B., 2005), причем специфичность этого маркера была существенно выше, чем концентрация СРП и некоторых цитокинов (Müller B. et al., 2000; Simon L. et al., 2004). Необходимо отметить, что в этой когорте пациентов уровень циркулирующего прокальцитонина негативно коррелирует с маркерами системной воспалительной активации и вероятностью наступления неблагоприятного клинического исхода (Luyt C.E. et al., 2005). В этой связи в 2005 г. FDA (U.S. Food and Drug Administration — Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США) рекомендовала оценку концентрации прокальцитонина в плазме крови как прогностического маркера у пациентов с сепсисом (Müller B. et al., 2004; Christ-Crain M., Müller B., 2005). Вместе с тем, многие исследователи полагают, что вряд ли удастся свести оценку индивидуального риска к единственному суррогатному маркеру (Briel M. et al., 2005), поскольку инфекционный процесс основывается на достаточно сложных взаимоотношениях между иммунной системой человека, вирулентностью возбудителя и кинетическими характеристиками эндотоксина (Christ-Crain M. et al., 2004; Christ-Crain M., Müller B., 2005). Тем более, что при бактериальных инфекциях плазменный пул прокальцитонина может быть чрезвычайно вариабельным (Briel M. et al., 2005). Вместе с тем, без сомнения, мониторирование последнего действительно может помочь при диагностике локализованных процессов, таких как инкапсулированная эмпиема, абсцессы легких и, собственно, пневмония (Menéndez R. et al., 2004). Необходимо продолжить исследования в этом направлении для уточнения перспектив использования уровня прокальцитонина не только для оценки риска больных с ВП, но и в качестве диагностического маркера наличия инфекционного процесса.

Сопоставление прогнозирующей ценности наступления неблагоприятного исхода или госпитализации различных биомаркеров у пациентов с ВП

Учитывая достаточно большое количество тестируемых в клинических условиях биологических маркеров риска наступления неблагоприятных клинических событий у пациентов с ВП, определенный интерес представляет сопоставление их прогностической ценности. Так, по мнению M. Masiá и соавторов (2007) MR-proANP, прокальцитонин и копептин могут оказать существенную помощь в оценке вероятности выживания пациентов с ВП. Вместе с тем, при проведении мультивариантного анализа, включающего критерии PSI, концентрации СРП, копептина, прокальцитонина и MR-proANP, оказалось, что только копептин можно рассматривать в качестве независимого предиктора наступления смертельного исхода (отношение шансов=1,05, 95% ДИ=1,01–1,09; p=0,007).

В условиях проспективного обсервационного исследования В. Müller и соавторы (2006) установили, что фактически любой воспалительный процесс, локализованный в респираторной системе, в том числе и документированная пневмония, ассоциируется с повышением концентрации MR-proANP в плазме крови выше уровня у здоровых лиц (138,0 пмоль/л (95% ДИ=74,1–279,0) против 72,7 пмоль/л (95% ДИ=62,5–89,5); p<0,001). Однако в когорте больных с ВП концентрация этого пептида наиболее высокая. Исследователи отметили, что именно содержание MR-proANP, в отличие от СРП, хорошо коррелирует с тяжестью ВП, критериями PSI (p<0,001). Авторы подтвердили существование значительной статистической разницы в концентрации MR-proANP в группах умерших и выживших пациентов (293,0 пмоль/л (95% ДИ=154,0–633,0 пмоль/л) по сравнению 129,0 пмоль/л (95% ДИ=71,4–255,0 пмоль/л) соответственно; p<0,001). При проведении ROC (receiver operating characteristic)-анализа оказалось, что прогнозирующая ценность в отношении вероятности выживания (оцененная как площадь под кривой ROC (AUC)) для MR-proANP (AUC=0,69) была сопоставима для таковой у критериев PSI (AUC=0,74; p=0,31) и наибольшей среди всех биомаркеров, тогда как этот показатель для прокальцитонина составил 0,57 (p=0,08), а для СРП — 0,52 (p=0,02). Исследователи пришли к заключению, что оценка концентрации MR-proANP в плазме крови позволяет с большей степенью вероятности строить индивидуальный прогноз для больных с ВП.

A. Gegenhuber и соавторы (2007) проанализировали одногодичную прогностическую ценность элевации МНУП, MR-proANP, MR-proADM и копептина в плазме крови в отношении госпитальной смертности вследствие острой СН. Анализ полученных данных показал, что прогностическая ценность для МНУП (0,716; 95% ДИ=0,633–0,790), MR-proANP (0,725; 95% ДИ=0,642–0,798), MR-proADM (0,708; 95% ДИ=0,624–0,782), и копептина (0,688; 95% ДИ=0,603–0,764) была достаточно высока и сопоставима между собой. Авторы полагают, что полученные ими данные могут повлиять на принятие решения об оценке риска у пациентов с ВП с сопутствующими коморбидными состояниями.

В заключение необходимо отметить, что в реальной клинической практике существует опасность недооценки тяжести состояния пациента с ВП при использовании стандартных критериев PORT, PSI, APACHE II и CRB-65. В связи с этим попытки индивидуализировать этот подход за счет внедрения биологического маркера представляются более чем обоснованными. К настоящему времени только мониторинг концентрации прокальцитонина в плазме крови рекомендован для рутинной клинической практики, хотя прогностическая ценность копептина и, особенно MR-proANP, может быть даже выше. Наиболее актуальным новый подход представляется в когортах больных пожилого и старческого возраста, а также у пациентов с коморбидными состояниями, в том числе и иммунодефицитом, когда оценка риска по стандартным шкалам связана со значительными трудностями. Тем не менее, вероятно, необходимо продолжить изучение перспектив использования биологических маркеров неблагоприятных клинических исходов ВП, хотя их ценность, без сомнения, достаточно определена.

Адрес для переписки

Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2

Ссылки

Біологічні прогностичні фактори ризику у пацієнтів з позагоспітальною пневмонією.
Клінічне значення, очікування та перспективи (огляд літератури)

Березін Олександр Євгенійович

Резюме. В огляді розглядається клінічне значення біологічних прогностичних маркерів
у пацієнтів з позагоспітальною пневмонією. Обговорюються питання щодо ризику виникнення несприятливого клінічного результату за допомогою моніторингу
концентрацій у плазмі крові С-реактивного протеїну, копептину, ліпополісахаридзв’язувального протеїну, адреномедуліну, мозкового та передсердного
натрійуретичних пептидів і їх попередників, прокальцитоніну.

Ключові слова:пневмонія, клінічний результат,
прогноз, біологічні маркери

Biological predisposing risk factors in patients with community-aquired pneumonia.
Clinical value, expectations and perspectives (review)

Berezin Alexander E

Summary. A clinical value of biological predisposed markers in patients with community-acquired pneumonia is considered in the review. Some questions toward risk assessment of unfavorable clinical events with help of monitoring of C-reactive protein, copeptine, lipopolysaccharide-binding protein, adrenomedulline, braine natriuretic peptide, atrial natriuretic peptide and their precursors, procalcitonine plasma levels are discussed.

Key words: pneumonia, clinical outcomes, prognosis, biological markers