Лікування хворих на гломерулонефрит з нефротичним синдромом та можливості його оптимізації

17 серпня 1999
8555
Спеціальності :
Резюме

Проаналізовані результати лікування хворих на гломерулонефрит (ГН) з нефротичним синдромом (НС) залежно від методу імунодепресивної терапії. Визначено доцільність паралельного застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) для оптимізації лікування. Проаналізовані результати лікування 110 хворих: 60 — преднізолоном (1 мг/кг протягом 6–8 тиж), в подальшому — разом з цитостатиками (2–3 мг/кг циклофосфаміду на фоні зниження дози преднізолону); 20 — цитостатиками в ударних дозах; 30 — преднізолоном і цитостатиками у поєднанні з ІАПФ. Встановлено, що незалежно від недостатньо високої ефективності лікування хворих на ГН з НС застосування імунодепресивної терапії є виправданим. У разі неефективності преднізолону та цитостатиків доцільно призначати циклофосфамід в ударних дозах, оцінюючи результат після не менше ніж 6 ударних доз. Застосування ІАПФ додатково до імунодепресивної терапії підвищує результативність лікування.

ВСТУП

Актуальність проблеми лікування гломеруло нефриту (ГН) зумовлена відсутністю одностайної думки щодо етіологічних чинників, патогенетичних ланок та причин його прогресування, а також відсутністю ефективних методів лікування. Протягом багатолітнього періоду накопичено значний досвід застосування імунодепресивної терапії у хворих на ГН, проте проблема теоретичного обгрунтування різних режимів патогенетичного лікування цієї патології до цього часу — одна з найскладніших у практичній нефрології, що зумовлено досить частою резистентністю до загальноприйнятої імунодепресивної терапії, неоднозначністю критеріїв вибору програми лікування та тлумачення її результатів, малою кількістю подвійних сліпих контрольованих рандомізованих досліджень. Клінічний досвід свідчить про неоднозначність результативності лікування при однакових клінікоморфологічних формах, активності ГН, відсутність достовірних прогностичних ознак у виборі лікувальної тактики.

Під час вибору способу імунодепресивної терапії беруть до уваги вік хворого, гостроту початку захворювання, його тривалість, перебіг, результативність попереднього лікування, темпи прогресування, етіопатогенез, імунологічні зрушення, клініко-морфологічний варіант захворювання, стан функціональних показників нирок, наявність супутньої патології, ускладнень. Необхідна точна інтерпретація та аналіз усіх названих показників, щоб правильно визначити характер імунопатологічного ураження нирок і обрати оптимальну тактику лікування. Незважаючи на неоднозначність оцінки імунодепресивної терапії та часто незадовільні результати лікування хворих на ГН, цей вид терапії (ізольовано чи комбіновано, самостійно чи послідовно з еферентними методами, призначенням середньотерапевтичних або пульсдоз, у різних режимах — щодоби або за інтермітуючою схемою) залишається основним (Ponticelli C., Passerini P., 1994). М.А. Пальцев та А.А. Иванов (1995). Використовуючи клініко-експериментальні дані щодо метилпреднізолону та циклофосфаміду на розвиток імунопатологічного процесу в нирках, вважають за доцільне призначаючи імунодепресивні препарати брати до уваги: 1) тип переважаючої імунної відповіді (гуморальний, клітинно-опосередкований) та весь комплекс медіаторів імунозапального процесу; 2) переважання фази імунозапальної реакції у нирках (альтерація, ексудація, проліферація, репарація).

Метою нашого дослідження був аналіз результатів лікування хворих на ГН з нефротичним синдромом (НС) залежно від виду імунодепресивної терапії та визначення доцільності паралельного застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) для оптимізації лікування.

ОБ’ЄКТІ МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Нами проаналізовані перебіг захворювання та ефективність застосування глюкокортикостероїдів і цитостатиків у 110 хворих (61 чоловіка, 49 жінок) на ГН, НС, яких лікували в клініці терапевтичної нефрології Інституту урології та нефрології. У 45 хворих констатовано гострий ГН (ГГН), у 65 — хронічний ГН (ХГН). У 12 хворих проявами ГГН були НС з гематурією та гіпертензією, яку розцінювали як прояв активності захворювання. Тривалість НС у хворих на ХГН становила в середньому 2,1±1,1 року. Більшість пацієнтів (52) госпіталізовані в гіпертензивній стадії. В усіх хворих клінічні симптоми ГН супроводжувалися розвитком повного НС. Вік хворих від 14 до 60 років. У всіх хворих діагноз верифікований за результатами морфологічного дослідження. Для підтвердження діагнозу та отримання даних, необхідних для визначення морфологічного типу ГН, виконували через шкірну біопсію нирки.

Виявлені на світлооптичному рівні морфологічні зміни кваліфікували за В.В. Сєровим (1979). Відповідно до змін клубочків виділяли проліферативний (ПГН), мезангіопроліферативний (МезПГН), мезангіокапілярний (МезКГН), фібропластичний (ФГН), мембранозний ГН (МГН), фокальносегментарний гломерулярний склероз/гіаліноз (ФСГС/Г), мінімальні зміни (МЗ). Аналізували також стан канальців, інтерстицію та судин інтерстицію. Залежно від обсягу ураження виділяли тубулярний (ТК), тубуло-інтерстиціальний (ТІК) компоненти.

У 35 хворих (7 — 1-ї групи, 10 — 2-ї та 18 — 3-ї групи) визначали резерв клубочкової фільтрації функціональний резерв нирок (ФРН) (здатність нирок відповідати на стимуляцію білком підвищенням рівня клубочкової фільтрації) (Кутырина И.М. и соавт., 1993; Fliser D.,Ritz E., 1996). Для цього ми застосовували гостре навантаження білком (70–90 г мясного білка). У здорових осіб гостре навантаження білком зумовлює підвищення швидкості клубочкової фільтрації на 20–30% протягом 2 год. Середній резерв клубочкової фільтрації в нормі становить 10–25 мл/хв. Зниження або відсутність ФРН свідчить про стан гіперфільтрації у функціонуючих нефронах та є маркером прогресивного зниження функцій нирок (Кутырина И.М. и соавт., 1993; Fliser D., Ritz E., 1996).

Вибір терапевтичної тактики у хворих на ГН з НС грунтувався на результатах оцінки клінічних ознак та морфологічної форми захворювання, даних анамнезу, лабораторних показників, а також ФРН. Хворим 1-ї групи (π=60) проводили лікування преднізолоном (1 мг/кг) протягом 6–8 тиж з додатковим призначенням у подальшому цитостатиків (3 мг/кг) з одночасним зниженням дози до 0,5 мг/кг і поступовою відміною преднізолону. В 2-й групі (π=20) лікування за вищевказаною схемою виявилося неефективним (зберігалася персистенція НС), тому застосовували циклофосфамід в ударних дозах (500—1000 мг на 1 м2 поверхні тіла внутрішньовенно один раз на місяць протягом 6 міс, при позитивних результатах — продовжували вводити препарат 1 раз у 3 міс протягм 1 року. В 3-й групі(π=30) разом з преднізолоном та цитостатиками (аналогічно з 1-ю групою хворих) призначали ІАПФ і продовжували їх застосовувати після закінчення імунодепресивної терапії, крім хворих, у яких вдалося досягти повної клініко-лабораторної ремісії.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Результати лікування хворих 1-ї групи оцінювали через 6 міс застосування імунодепресивної терапії. Морфологічна верифікація діагнозу свідчила про різноманітність морфологічних змін клубочків та ступеня тубуло-інтерстиціальних змін: ТК та ТІК. У 31 хворого констатовано МезПГН, у 9 — МГН, у 10 — МезКГН, у 5 — ФСГС/Г, у 3 — МЗ, у 2 — ПГН. Із 60 хворих 1-ї групи у 38 (60,3%) спостерігалися тубуло-інтерстиціальні зміни різного ступеня, у 12 (20%) — ТК. Серед 7 хворих цієї групи у 4 ФРН був відсутнім: в 1 — з ФСГС/Г, 1 — з МезПГН, 1 — з МезКГН та 1 — з МГН.

Ефективність лікування оцінювали як: повну клініко-лабораторну ремісію (ПКЛР) — у разі зникнення набрякового синдрому, нормалізації протеїнограми, аналізів сечі; часткову клініко-лабораторну ремісію (ЧКЛР) — зникнення або значне зменшення набрякового синдрому, нормалізації або значного покращання протеїнограми, зниження протеїнурії до 1 г/добу; відсутність ефекту — за відсутності позитивної динаміки клініко-лабораторних показників. ПКЛР вдалося досягти у 7 (11,7%) хворих (усі віком до 25 років), ЧКЛР  —у 20 (30%), відсутність ефекту констатовано у 23 (38±6%) хворих (у 4 — прогресування захворювання супроводжувалося погіршенням клініко-лабораторних данних). Із 4 хворих за відсутності у них ФРН у 2 досягли ПКЛР, ще у 2 — лікування було неефективним; у 3 із збереженим ФРН вдалося досягти ЧКЛР.

У 2-й групі хворих результативність лікування оцінювали після кожної з ударних доз та після 6-ї ударної дози цитостатиками, якщо через неефективність вважали за недоцільне продовження лікування. У 12 хворих цієї групи діагностований МезПГН, у 4 — МезКГН, у 2 — МЗ, у 2 — ФСГС/Г. Тубуло-інтерстиціальні зміни виявлені у 13 хворих. У 6 із 10 хворих ФРН був відсутнім. Під час аналізу результатів лікування в жодному з випадків не відзначали ПКЛР, ЧКЛР досягнуто у 4 (20%) хворих (у 1 — після 2-ї ударної дози, у 2 — після 4-ї, в 1 — після 5-ї), у 4 — захворювання прогресувало з порушенням функції нирок (у 2 — з МезПГН, в 1 — з МезКГН), причому в 2 з них ФРН був відсутнім. У 12 хворих лікування сприяло частковому зменшенню протеїнурії зі збереженням НС.

До 3-ї групи включені 30 хворих, у комплексі лікування яких разом з преднізолоном та цитостатиками (аналогічно з 1-ю групою) використовували ІАПФ: каптоприл (100–200 мг на добу) залежно від рівня артеріального тиску, еналаприл — 10–30 мг/добу. За допомогою морфологічного дослідження верифіковано діагноз МезПГН — у 9 хворих, МГН — у 3, МезКГН — у 4, МЗ — у 2, лобулярний ГН — у 1. Тубуло-інтерстиціальні зміни виявлені у 14 пацієнтів. ПКЛР досягнуто у 6 (20%) хворих (із них у 2 з рецидивом НС), ЧКЛР — у 12 (40%), у 9 хворих збереглася персистенція НС, у 1 — на фоні персистенції НС нормалізувалися показники креатинінемії та ФРН, у 2 — захворювання прогресувало. Із 18 хворих цієї групи ФРН зберігся у 11, у 7 — не визначався (причому у 3 з них вдалося досягти ЧКЛР, у 4 — спостерігали персистенцію НС).

ВИСНОВКИ

1. Ефективність застосованих методів лікування хворих на ГН з НС недостатня, але проведення імунодепресивної терапії виправдане.

2. У разі неефективності лікуванння преднізолоном та цитостатиками доцільно призначати циклофосфамід в ударних дозах. Вважаємо за необхідне оцінювати результати після проведення повного курсу лікування циклофосфамідом — не менше за 6 ударних доз.

3. Застосування ІАПФ додатково до імунодепресивної терапії поліпшує її результативність (60 проти 45%).

4. Відсутність ФРН можна розцінювати не тільки як показник виснаження функцій нирок. Позитивні результати лікування пацієнтів у разі відсутності у них ФРН (ПКЛР та ЧКЛР) можуть свідчити, що, по-перше, ФРН — показник активності патологічного процесу у нирках, а, по-друге — про доцільність призначення ІАПФ у комплексі лікування.

ЛІТЕРАТУРА

  • Кутырина И.М., Тареева И.Е., Зверев К.В. (1993) Острая фармакологическая блокада ренин-ангиотензиновой системы и восстановление внутрипочечной гемодинамики у больных хроническим гломерулонефритом. Терапевт. арх., 6: 1317.
  • Пальцев М.А., Иванов А.А. (1995) Межклеточные взаимодействия. Медицина, Москва, 224 с.
  • Серов В.В., Куприянова Л.А., Варшавский В.А. (1979) Морфогенез иммунокомплексного гломерулонефрита. Арх. патологии, 10: 2732.
  • Fliser D., Ritz E. (1996) Renal haemodynamics in the elderly. Neph. Dial. Trans., 11: 28.
  • Ponticelli C., Passerini P. (1994) Treatment of the nephrotic syndrome associated with primary glomerulonephritis. Kidney Int., 46: 595604.
>Лечение больных гломерулонефритом с нефротическим синдромом и возможности его оптимизации

Дудар И А, Таран Анатолий Иванович

Резюме. Проанализированы результаты лечения больных гломерулонефритом (ГН), нефротическим синдромом (НС) в зависимости от метода иммунодепрессивной терапии. Определена целесообразность параллельного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) для оптимизации лечения. Проанализированы результаты лечения 110 больных: 60 — преднизолоном (1 мг/кг в течение 6–8 нед) с назначением в дальнейшем вместе с цитостатиками (2–3 мг/кг циклофосфамида на фоне снижения дозы преднизолона); 20 — цитостатиками в ударных дозах; 30 — преднизолоном и цитостатиками в сочетании с ИАПФ. Установлено, что независимо от недостаточно высокой эффективности лечения больных ГН с НС проведение иммунодепрессивной терапии оправдано. При неэффективности лечения преднизолоном и цитостатиками целесообразно назначать циклофосфамид в ударных дозах, оценивая результат после не менее чем 6 ударных доз. Применение дополнительно к иммунодепрессивной терапии ИАПФ повышает результативность лечения.

Ключевые слова: гломерулонефрит, лечение, нефротический синдром, оптимизация

>Glomerulonephritis and nephrotic syndrome treatment and possiblities of its optimization

Dudar I A, Taran Anatoly I

Summary. The results of different kinds of immunosuppressive therapy in patients with glomerulonephritis and nephrotic syndrome were analyzed. Parallel application of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) for optimization of treatment efficacy was defined. There were analyzed results of treatment of 110 patients: 60 — with prednisolone (1 mg/kg within 6–8 weeks) with the subsequent assignment of cytostatics (cyclophosphamide 2–3 mg/kg against a background of prednisolone dose decrease); 20 — with impact doses of cytostatics; 30 patients — with prednisolone, cytostatics and ACEI. The obtained results have shown the justification of immunosuppressive therapy in patients with glomerulonephritis and nephrotic syndrome, despite its low efficacy. In the case of inefficiency of treatment with prednisolone and cytostatics the application of impact doses of cyclophosphamide (6 doses at least) is justified. Additional to immunosuppressive therapy application of ACEI increase the efficacy of treatment.

Key words: glomerulonephritis, nephrotic syndrome, treatment, optimization