РОЛЬ ИММУННОЙ И ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВАЦИИ В ФОРМИРОВАНИИ И ПРОГРЕССИРОВАНИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

30 грудня 1999
2245
Резюме

Рассмотрены традиционные и современные представления о механизмах формирования и патогенетическом значении иммуновоспалительной активации у больных с асимптоматической и манифестной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Освещены вопросы взаимосвязи прогрессирования патологического ремоделирования миокарда и сосудов с гуморально-воспалительным дисбалансом и процессами детерминированной смерти клеток; проблема модулирующего влияния ростковых клеточных факторов, про- и антивоспалительных цитокинов, нейрогормонов, циркулирующих иммунных комплексов, адгезивных молекул и пептидов на структурно-функциональное состояние сердечной мышцы и сосудистого русла. Рассмотрены динамические изменения нейрогуморального и иммунного статуса больных с дисфункцией ЛЖ различной степени тяжести в результате применения существующих лечебных программ

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на то, что хроническая сердечная недостаточность (СН) достаточно исследована, эволюция ее основных патофизиологических механизмов не ясна. Известны различные концепции, объясняющие патофизиологические реакции, лежащие в основе формирования СН и определяющие подходы к ее лечению (Packer M., 1993). Одна из них — так называемая кардиоренальная концепция, предложенная в конце 40-х годов, основную роль в развитии недостаточности кровообращения отводила задержке электролитов и воды почками, сочетающейся с нарушением перфузии клубочков. Широкое признание этой концепции способствовало внедрению в клиническую практику диуретических препаратов. В середине 70-х годов наиболее известной была гемодинамическая модель в соответствии с которой депрессия насосной функции миокарда в сочетании с нарушениями периферического кровообращения, увеличением пред- и постнагрузочных характеристик, является непосредственной причиной манифестации синдрома СН. Однако результаты многочисленных клинических плацебо-контролируемых рандомизированных исследований свидетельствуют о неблагоприятном влиянии прямых инотропных агентов (амринон, милринон, добутамин и др.) и далеко неоднозначном эффекте вазодилататоров при дисфункции левого желудочка (ЛЖ) (Packer M., 1988; Packer M. et al., 1991). Очевидно, что прогрессирование СН не связано с состоянием насосной функции сердца. В 80-е годы появилась новая нейрогуморальная модель, которая в настоящее время достаточно широко признана и подтверждена результатами многочисленных контролируемых исследований, свидетельствующими об увеличении показателя выживаемости больных с СН при лечении ингибиторами ангиотензинпревращаюшего фермента (The SOLVD Investigators, 1991, 1992; Swedberg K. et al., 1992; The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators, 1993; The TRACE Study Group, 1994) и непептидными антагонистами рецепторов к ангиотензину-ІІ 1-го субтипа (Pitt B. et al., 1995). Несомненно, что появление этой концепции было обусловлено успехами патофизиологии и биохимии в изучении роли ренин-ангиотензиновой (РАС), симпатоадреналовой (САС), кининовой и простагландиновой систем при различных патологических состояниях (Cohn J.N., 1993). С помощью этой модели было получено объяснение причин возникновения патологического ремоделирования сердца и сосудов, лежащего в основе эволюции СН (Levine T.B. et al., 1992). Однако результаты клинических исследований показали, что несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение риска кардиоваскулярных изменений при применении ингибиторов ангиотензинконвертазы и антагонистов рецепторов ангиотензина-ІІ 1-го субтипа СН продолжает прогрессировать, хотя и менее интенсивно (Packer M., 1992; Remme W.J., 1998). Эти сведения интерпретировались относительно невозможности достижения полной блокады нейрогуморальной активации, касающейся прежде всего гиперактивности РАС и САС (Lechat P., 1998). Все эти результаты стали основанием для целенаправленного поиска причин формирования дисфункции ЛЖ. Была предложена новая теория прогрессирования недостаточности кровообращения, основанная на представлении об иммунной активации и системном воспалении как маркеров плохого прогноза и высокого риска кардиоваскулярных изменений (Bachetti T., Ferrari R., 1998).

В настоящее время иммунная теория патогенеза СН привлекает все большее число сторонников. В соответствии с этой концепцией неспецифическая активация макрофагов и моноцитов в плазме и межтканевой жидкости, реализующаяся при тяжелых расстройствах микроциркуляции, является индуктором синтеза провоспалительных цитокинов, определяющих эволюцию дисфункции ЛЖ (Benjamin E. et al., 1992). Однако окончательно не установлена роль системной воспалительной реакции в возникновении нарушений гемоциркуляции, эндотелиальной и миокардиальной дисфункции. Исследователи этой проблемы придают большое значение про- и антивоспалительным цитокинам, хемокинам, адгезивным молекулам, растворимым рецепторам апоптоза и ростковым факторам.

ПРО- И АНТИВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ

В плазме крови больных СН независимо от этиологии повышено содержание так называемых провоспалительных цитокинов, к которым относятся a1-ФНО, интерлейкин-1a (ИЛ-1a), интерлейкин-1b (ИЛ-1b), интерлейкин-6 (ИЛ-6) (Matsumori A. et al., 1994; Munger M.A. et al., 1996). Полагают, что эти вещества играют важную роль в реализации процессов гиперкоагуляции крови (Mann D.L. et al., 1994), нарушении регулирования сосудистого тонуса (Katz S.D. et al., 1994) и формировании синдрома эндотелиальной дисфункции (Vanderheyden M. et al., 1998), индукции процессов метаболизма в скелетных мышцах и прогрессировании мышечной дистрофии (McMurray J. et al., 1991; Levine B. et al., 1993). Доказано, что у больных с СН провоспалительные цитокины могут способствовать прогрессирующей редукции контрактильных свойств миокарда (Hegewish S. et al., 1990) и трансгенной индукции гипертрофии сердечной мышцы посредством инициации экспрессии проонкогенов в миокардиоцитах (c-mis, c-cys и др.) (Kunisada K. et al., 1996).

По данным экспериментальных исследований хроническая гипоксия может быть непосредственной причиной системной воспалительной реакции как следствия иммунной супрессии и способствовать таким образом вторичному инфицированию (Anker S.D. et al., 1997). Большой интерес представляет работа D. Hasper и соавторов (1998), касающаяся оценки уровня некоторых провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, a1-ФНО) и адгезивных молекул (sVCAM-1, sE-, sL- и sP-селектина) у больных с хронической СН ІІ–ІІІ функционального класса (ФК), а также в состоянии кардиогенного шока. По данным анализа полученных результатов уровень провоспалительных цитокинов и растворимых адгезивных молекул может быть повышен у больных в состоянии кардиогенного шока. В подгруппе пациентов с СН ІІ–ІІІ ФК без кардиогенного шока в анамнезе титр адгезивных молекул и a1-ФНО был низким. Авторы пришли к выводу, что причиной элевации содержания провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул является системная гипоксия и воспаление, проявляющееся на поздних стадиях СН при тяжелом нарушении микроциркуляции. Кроме того, по мнению исследователей, повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-8, адгезивных молекул у больных в состоянии кардиогенного шока вполне может быть сопоставимо с интенсивностью системного воспаления при травматическом шоке, сепсисе и др. Это предположение не противоречит данным C.L. Wiedermann и соавторов (1993) относительно ведущей роли неспецифической активации моноцитов как причины повышения в плазме крови уровня провоспалительных медиаторов. Эти сведения сопоставимы с сообщениями ряда исследователей о значительном увеличении титра a1-ФНО у больных с тяжелой застойной СН (Dutka D.P. et al., 1993; Economou E. et al., 1997) и отсутствии такового у пациентов с дисфункцией ЛЖ легкой или средней степени тяжести (Munger M.A. et al., 1996; Hasper D. et al., 1998). Продукция ИЛ-6 и ИЛ-8 значительно возрастает и при острой, и при хронической СН независимо от степени ее тяжести (Munger M.A. et al., 1994, 1996). Однако отсутствие детекции a1-ФНО не исключает наличие биологически активного уровня этого фактора в плазме in vivo (Hasper D. et al., 1998). Известно, что концентрация a1-ФНО может быть ниже уровня чувствительности метода, кроме того, его растворимые рецепторы, изменяющиеся при СН, могут затруднять или даже ингибировать определение a1-ФНО в плазме с помощью метода иммуноферментного анализа (Torre-Amione G. et al., 1996). Вместе с тем, по данным R. Ferrari и соавторов (1995), содержание a1-ФНО у больных с СН І–ІІ ФК значительно превышает таковое у здоровых лиц и хорошо коррелирует с концентрацией предсердной фракции натрийуретического пептида и инсулиноподобного фактора роста (Economou E. et al., 1997). K. Shan и соавторы (1997) обнаружили повышение уровня a1-ФНО в плазме крови у больных не только с тяжелой застойной СН, но и с асимптоматическими формами дисфункции ЛЖ. Авторы предполагают, что провоспалительные цитокины играют важную роль в прогрессировании СН, определяя интенсивность процессов патологического ремоделирования миокарда и сосудов посредством регулирования уровня апоптоза. Показано, что a1-ФНО способствует повышению генерации свободных радикалов (De Keulenaer G. et al., 1996), может стать причиной интенсификации и усугубления процессов апоптоза эндотелия сосудов (Buttke T.M. et al., 1994) и инактивации оксида азота в эндотелии (Langenstroer P. еt al., 1992). Кроме того, по данным исследований in vitro и in vivo отмечен отрицательный инотропный эффект a1-ФНО и ИЛ-6 (Kinuga-wa K. et al., 1994; Ferrari R. et al., 1995; Ungureanu-Longrois D. et al., 1995).

Несмотря на то, что субнормальная детекция a1-ФНО в крови больных с дисфункцией ЛЖ легкой и средней степени тяжести не является редкостью, многие авторы признают, что уровень этого агрессивного цитокина во многом определяет степень иммунной активации, коррелирует с интенсивностью апоптоза и выраженностью эндотелиальной дисфункции, а также ассоциируется с увеличением риска кардиоваскулярной смерти (Ferrari R. et al., 1995). Помимо этого, имеются все основания считать, что высокий титр ИЛ-6, так же как и a1-ФНО, способствует ухудшению прогноза результата лечения больных с СН (Tsumamoto T. et al., 1994). Выявлена линейная корреляция уровней ИЛ-6 и a1-ФНО в крови больных с асимптоматической и симптоматической дисфункцией ЛЖ. Таким образом, установлено, что биосинтез этих цитокинов может быть взаимосвязанным. Эти результаты подтверждены данными E.R. Mohler и соавторов (1998) о негативной корреляции уровней ИЛ-6 и a1-ФНО и показателя выживаемости больных с застойной СН ІІІ–IV ФК. При этом впервые установлено, что концентрация ИЛ-6 в плазме крови не только хорошо ассоциируется с ФК СН, но является более корректным предиктором выживаемости.

Повышение уровня провоспалительных цитокинов, ассоциируемое с дисфункцией ЛЖ, рассматривается многими авторами как фактор повреждения эндотелия сосудов. Так, S.D. Katz и соавторы (1994) доказали наличие непосредственной взаимосвязи титра a1-ФНО и NO-зависимой релаксации плечевой артерии у больных с тяжелой застойной СН. M. Vanderheyden и соавторы (1998), обследуя пациентов с тяжелой дисфункцией ЛЖ, обнаружили, что содержание провоспалительных цитокинов в плазме крови тесно коррелирует со степенью нарушения эндотелийзависимой релаксации сосудов. Предполагается также, что a1-ФНО может угнетать или извращать сосудистые реакции посредством разнообразных механизмов, а именно: уменьшения экспрессии субъединиц NO-синтетазы, ассоциированной с повышением содержания ее индуктивной формы (iNOS) в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов (Yashizumi M. et al., 1993), повышения продукции супероксиданиона (Matsubara T. et al., 1986) и тетрагидробиоптерина (Gross S.S., Levi R.R., 1992; Rosenkranz-Weiss P. et al., 1994). Вместе с тем, имеются данные о том, что a1-ФНО может ослаблять эндотелийзависимую релаксацию сосудов у больных с СН, у здоровых людей — усиливать ее (Nakamura M. et al., 1998).

Рассматривается возможность того, что системные воспалительные нарушения у больных с недостаточностью кровообращения могут быть инфекционного происхождения. Однако у инфицированных больных иммуновоспалительные изменения в плазме более выражены, чем у пациентов с СН ІІ–ІІІ ФК. Однако у пациентов, умерших от кардиогенного шока, несмотря на применение контрпульсации, уровень провоспалительных медиаторов не изменялся (Hasper D. et al., 1998). У больных, умерших от полиорганной недостаточности или сепсиса, уровень медиаторов воспаления был избыточным. Исследователи полагали, что этот факт является индикатором тяжелой гипоксии периферических тканей. Вместе с тем, дальнейшее повышение пула провоспалительных цитокинов, включая a1-ФНО, отмечали лишь при появлении клинических признаков инфицирования. I.H. Chandry и соавторы (1993) обнаружили, что системная воспалительная реакция ассоциируется с глубокой иммуносупрессией и высоким риском вторичного инфицирования. Можно только предполагать, что у некоторых больных вследствие нарушения регуляции тканевой перфузии, активируются провоспалительные цитокины, снижающие иммуннологическую реактивность по механизму down-regulation. Следствием этих процессов является инфицирование пациента и развитие сепсиса.

J. Niebauer и соавторы (1998) предположили, что иммунная активация при дисфункции ЛЖ может быть связана с продуцированием эндотоксина микроорганизмами в кишечнике и дальнейшем его всасыванием. Выявлено, что уровень маркеров эндотоксина (прокальцитонин, sCD4), цитокинов, циркулирующих иммунных комплексов значительно выше у больных с периферическими отеками, чем у практически здоровых лиц. При этом содержание эндотоксина в плазме крови у больных тесно коррелировало со степенью иммунной активации.

По данным P. Aukrust и соавторов (1998), активность циркулирующих воспалительных цитокинов модулируется специфическими растворимыми рецепторами по механизму down-regulation и анти-воспалительными цитокинами. Авторы исследовали концентрации провоспалительных цитокинов в плазме крови (ИЛ-6, ИЛ-8, a1-ФНО), уровень растворимых цитокиновых рецепторов и их антагонистов, а также содержание антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, b-1-трансформирующий фактор роста) у 44 больных с СН и у 20 практически здоровых лиц. Анализ полученных результатов показал, что у больных с СН в плазме крови повышается содержание a1-ФНО, ИЛ-6, а также их рецепторов. У больных с тяжелой застойной СН обнаруживают существенное снижение концентрации антивоспалительных цитокинов, причем уровень ИЛ-10 отрицательно коррелировал с содержанием a1-ФНО. Повышение активности ИЛ-6 и a1-ФНО негативно влияло на величину продукции эндотелием сосудов оксида азота. При этом нарушение образования антивоспалительных цитокинов не зависело от этиологии СН и было более выражено у больных с тяжелой дисфункцией ЛЖ. Уровень этих иммунологических параметров, особенно растворимого рецептора цитокинов gp130, хорошо коррелировало с показателями гемодинамики. Авторы пришли к выводу, что при СН возникает дисбаланс продукции про- и антивоспалительных цитокинов. Эти изменения могут стать финалом общего пути эволюции недостаточности кровообращения независимо от ее этиологии.

Существует предположение, что не только повышение уровня моноцитов в периферической крови, но и изменение их иммуногенных качеств может способствовать повышению концентрации циркулирующих цитокинов. S. Vonhof и соавторы (1998) исследовали чувствительность моноцитов периферической крови к стимуляции липополисахаридом (ЛПС) у больных с застойной СН и без таковой. Анализ полученных данных свидетельствует, что концентрация a1-ФНО в плазме крови у больных с недостаточностью кровообращения после стимуляции ЛПС была достоверно выше, чем у пациентов без СН, содержание ИЛ-1b достоверно не отличалось. Базальный уровень этих воспалительных цитокинов был также выше у пациентов с клиническими признаками недостаточности кровообращения, чем без таковых. Авторы пришли к выводу, что повышение секреции цитокинов у больных с СН является следствием гиперчувствительности моноцитов к неспецифической стимуляции антигеном. Вместе с тем, в этом исследовании было еще раз убедительно продемострировано, что даже на ранних стадиях формирования дисфункции ЛЖ без признаков СН убольных можно обнаружить дисбаланс содержания медиаторов воспаления в крови преимущественно за счет снижения уровня антивоспалительных цитокинов (ИЛ-1b). На этом основании, вероятно, можно считать адаптивным сдвигом снижение чувствительности тканей у больных c СН к влиянию ростковых факторов, которое ассоциируется с уменьшением экспрессии мембранных рецепторов к последним (Anker S.D. et al., 1997).

При исследовании кинетики растворимых форм рецепторов цитокинов (a1-ФНО, ИЛ-6, антагониста ИЛ-1) у больных с тяжелой застойной СН обнаружено увеличение их титра (Parissis J. еt al., 1998). Выявлена устойчивая корреляция уровня растворимых форм рецепторов цитокинов и индекса массы тела, концентрации натрия плазмы и суточной дозы фуросемида. Этиология дисфункции ЛЖ не влияла на величину изучаемых параметров.

T. Bachetti, R. Ferrari (1998) полагают, что цитокины могут способствовать формированию синдрома СН так же, как и дисфункция ЛЖ способна повышать уровень цитокинов в плазме крови. Не исключено, что эта взаимная активация (mutual activation) представляет собой две стороны одного и того же процесса. Целью дальнейших исследований, по мнению авторов, должно стать выявление первичного стимула этого явления.

Значительный интерес представляет взаимозависимость уровня медиаторов воспаления и содержания нейрогормонов в плазме при дисфункции ЛЖ, поскольку нейрогуморальная активация влияет на индукцию процессов патологического ремоделирования миокарда и сосудов, определяя интенсивность прогрессирования СН (Francis G.S. et al., 1984) и детерминируя величину риска кардиоваскулярной смерти (Packer M. et al., 1987). G. Torre-Amione и соавторы (1996), используя базу данных исследования SOLVD (Study of Left Ventricular Dysfunction), не обнаружили корреляции интенсивности воспалительной реакции и нейрогуморальной активности плазмы у больных с СН. Выявлена зависимость между уровнем некоторых нейрогормонов плазмы, таких, как норадреналин, и величиной фракции выброса, тогда как подобной корреляции в отношении медиаторов воспаления не отмечено. По мнению исследователей, повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови у пациентов с дисфункцией ЛЖ объясняется избыточной активацией САС и ассоциированным с ней повышением содержания цАМФ в плазме. Однако вряд ли это утверждение может быть приемлемым, поскольку авторы концепции не предлагают никаких объяснений возникновения системной воспалительной реакции. Вместе с тем, известно, что некоторые цитокины способны модулировать уровень продукции нейромедиаторов. Так, ИЛ-1b, относящийся к классу антивоспалительных цитокинов, индуцировал синтез В-фракции натрийуретического пептида в культуре ткани (Harada E. et al., 1998). A.L. Clark и соавторы (1997) исследовали взаимозависимость тяжести СН, нейрогуморального профиля и содержания провоспалительных цитокинов. Повышение концентрации a1-ФНО и его растворимых рецепторов в плазме крови отрицательно коррелируют с массой тела, максимальным потреблением кислорода и отношением кортизол/дигидроэпиандростерон. На основании этого исследователи пришли к выводу, что повышение уровня a1-ФНО тесно ассоциировано с индексом катаболических процессов, в значительной мере определяющих тяжесть состояния больных с СН в поздних стадиях.

В последнее время появились сообщения о влиянии различных терапевтических программ на интенсивность иммуновоспалительной реакции у больных с СН. Так, L. Gullestad и соавторы (1998) сообщили о дозозависимом эффекте эналаприла относительно редукции избыточного уровня цитокинов в крови больных с дисфункцией ЛЖ. Отмечено, что эналаприл в высоких дозах (40 мг в сутки) более интенсивно, чем в низких (15 мг в сутки) снижает активность ИЛ-6 в течение 6 нед терапии. Однако, несмотря на длительный прием эналаприла в высоких дозах, у больных не исчезали признаки иммунной активации, ассоциированные с высоким титром a1-ФНО, ИЛ-8, растворимых адгезивных молекул (sVCAM-1), неоптерина, моноцитарного хемоаттрактантного протеина, sP-селектина. По мнению авторов, именно эти процессы лежат в основе прогрессирования СН, несмотря на прием ингибитора ангиотензинконвертазы. Основываясь на базе данных Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS-1), S.V. Eriksson и соавторы (1997) у больных с СН III–IV ФК обнаружили повышение содержания в крови a1-ФНО, С-реактивного протеина (С-РП), неоптерина и простагландина Е2 (ПГЕ2). При этом отмечена корреляция уровня неоптерина и смертности больных, принимавших плацебо. Терапия эналаприлом в дозе 20 мг в сутки на протяжении 6 нед не приводила к достоверному снижению в плазме крови уровня a1-ФНО, неоптерина и ПГЕ2. Вместе с тем, содержание С-РП у больных, которых лечили с использованием эналаприла, снижалось достаточно отчетливо, тогда как у пациентов, принимавших плацебо, подобных изменений не отмечено.

ХЕМОКИНЫ

Хемокины — относительно новое семейство цитокинов, обусловливающих хемотаксис или непосредственно миграцию лейкоцитов. Экспрессия хемокинов типически индуцируется циркулирующими провоспалительными цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, a1-ФНО). T.M. Behr и соавторы (1998) у 11 больных с СН III–IV ФК, развившейся вследствие ишемической болезни сердца и дилатационной кардиомиопатии, исследовали методом иммуноферментного анализа экспрессию хемокинов — 1a-макрофагального воспалительного протеина (MIP1a) и регулятора активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции (RANTES). Анализ полученных результатов показал, что MIP1a обнаруживают у 10, а RANTES — у 6 из 11 обследованных больных. Различия экспрессии MIP1a и RANTES в зависимости от этиологии СН не выявлены. Авторы полагают, что хемокины могут играть важную роль в иммуновоспалительной активации при недостаточности кровообращения.

 

КЛЕТОЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ АПОПТОЗА

Роль апоптоза в детерминации прогрессирования СН в настоящее время активно изучается (Economou E. et al., 1998; Parissis J. et al., 1998). Полагают, что апоптоз представляет собой мембранзависимый энергоемкий процесс программируемой клеточной смерти, ассоциируемый с экспрессий специфических рецепторов Fas/APO-1 и индуцируемый ишемией, реперфузией, цитокинами, нейрогормонами и молекулами (Rizos I. et al., 1998). Fas/APO-1 широко представлены практически во всех клеточных структурах. L. Agnoletti и соавторы (1998) обнаружили увеличение экспрессии рецепторов Fas/APO-1 в лимфоцитах больных с СН, что сочеталось с повышением их индекса апоптоза (ИА). G. Bauriedel и соавторы (1998) показали, что ИА в миокардиальных клетках при СН достоверно выше, чем в интерстициальных, а степень апоптозных изменений хорошо коррелирует с тяжестью миокардиальной дисфункции. Вместе с тем, K.C. Wollert и соавторы (1998) ставят под сомнение значительную роль рецепторов Fas/APO-1 как мессенджеров апоптоза. Существует мнение, что продукция воспалительных цитокинов в миокарде больных с СН, развившейся вследствие ишемической болезни сердца, коррелирует с выраженностью инфильтрации лимфоцитами и ассоциируется с интесивностью процессов апоптоза (Agno-letti L. et al., 1998).

Поверхностный клеточный рецептор апоптозсигнальной системы Fas/APO-1 проявляет значительное сродство к a1-ФНО (Economou E., Farma-kis D., Stefanadis C. et al., 1998). Содержание растворимой формы Fas/APO-1 (sFas/APO-1) повышается в плазме крови больных с СН в результате депонирования внеклеточного домена специфического рецептора. С другой стороны, достоверно известно, что изменяющийся при дисфункции ЛЖ a1-ФНО может быть потенциальным индуктором апоптоза (Ferrari R. et al., 1995; Olbrich A., Thiemermann Ch., 1998). Взаимосвязь a1-ФНО и sFas/APO-1 показана в работе E. Economou и соавторов (1998). Уровень sFas/APO-1 в отличие от a1-ФНО повышается даже на самых ранних стадиях развития дисфункции ЛЖ. Вероятно, этот процесс является результатом снижения экспрессии Fas/APO-1 на поверхности клеточных мембран, что может явиться специфическим адаптивным механизмом, ограничивающим индукцию апоптоза. Вместе с тем, у пациентов в терминальной стадии СН уровень sFas/APO-1 был еще более высоким. Принято считать, что элевация sFas/APO-1 у больных с СН зависит от нейрогуморальной активации и соответствует клиническому состоянию пациентов (Parissis J. et al., 1998). Высказаны предположения о том, что sFas/APO-1 способны блокировать процессы апоптоза посредством ингибирования связывания Fas/APO-1 и его специфического лиганда, который, вероятно, и является апоптозсигнальной молекулой (Salama M., Hammouda S., 1998). Таким образом, в поздних стадиях развития недостаточности кровообращения исчерпывается адаптивный механизм ограничения влияния потенциальных индукторов апоптоза на рецепторы Fas/APO-1, что приводит к потенцированию миокардиальной цитотоксичности a1-ФНО и sFas/APO-1.

АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ

В физиологических условиях адгезивные молекулы модулируют активное движение лейкоцитов через эндотелиальную мембрану. Увеличение их концентрации в плазме крови обычно связывают с выраженностью воспаления. Обнаружена элевация содержания адгезивных молекул, таких, как sVCAM-1, sE-, sL- и sP-селектин, как на ранних, так и на поздних стадиях недостаточности кровообращения (Andreassen A.K. et al., 1997; Hasper D. et al., 1998), корреляция ее с концентрацией хемоаттрактантного протеина и неоптерина (Gullestad L. et al., 1998). По мнению H. Momii и соавторов (1998), адгезивные молекулы могут играть важную роль в патогенезе цитокининдуцированной дисфункции миокарда, а также модулировать влияния лейкоцитов и тромбоцитов на стенку сосудов. Тем не менее, роль адгезивных молекул и других аттрактантов в эволюции СН до сих пор не ясна.

 

ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ ИММУННЫЕ КОМПЛЕКСЫ И АУТОАНТИТЕЛА

Циркулирующие иммунные комплексы и аутоантитела при СН давно привлекали внимание исследователей. Так, M.L.X. Fu и соавторы (1998) в эксперименте моделировали у животных СН в сочетании с ишемической и неишемической кардиопатией. В крови этих животных были обнаружены функционально активные аутоантитела к b1-адренорецепторам, модулирующие позитивный хронотропный эффект. R. Jahns и соавторы (1998) сообщили о выявлении аналогичных аутоантител у больных с СН, развившейся вследствие дилатационной кардиопатии.

Огромный интерес представляет работа H. Kajihara и соавторов (1998), которые исследовали маркеры Т-клеточной цитотоксичности и супрессии в материале, взятом для биопсии у 20 больных с дилатационной кардиомиопатией и тяжелой застойной СН, с помощью иммуногистохимического метода. Увеличения частоты обнаружения различных пулов иммунокомпетентных клеток по данным биопсии не установлено. Авторы пришли к выводу, что аутоиммунные механизмы не играют важной роли в патогенезе дисфункции ЛЖ у больных с дилатационной кардиомиопатией. Напротив, высокий уровень аутоантител к кардиолипину был обнаружен у больных молодого возраста с дисфункцией ЛЖ, развившейся вследствие обширного инфаркта миокарда (Hamsten A. et al., 1986). Вместе с тем, опубликованы данные, свидетельствующие, что повышение титра аутоантител к кардиолипину создает высокий риск развития инфаркта миокарда, предшествует ему и непосредственно не связано с формированием синдрома СН (Vaarala O. et al., 1995). Таким образом, патогенетическое значение циркулирующих иммунных комплексов и аутоантител при СН еще недостаточно четко определено и требует дальнейшего уточнения.

Таким образом, иммуновоспалительная концепция формирования и прогрессирования СН пока не в полной мере отвечает всем требованиям клинической медицины. Однако актуальность этой проблемы несомненна, а результаты, полученные в последнее время, безусловно интересны. Исследование системной воспалительной реакции в патогенезе недостаточности кровообращения расценивается как перспективное и будет продолжено.

Ссылки

РОЛЬ ІМУННОЇ ТА ЗАПАЛЬНОЇ АКТИВАЦІЇ В ФОРМУВАННІ ТА ПРОГРЕСУВАННІ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

Березін Олександр Євгенійович, Візир Вадим Анатолійович

Резюме. Розглянуті традиційні та сучасні уявлення про механізми формування та патогенетичне значення імунозапальної активації у хворих з асимптоматичною та маніфестною дисфункцією лівого шлуночка. Висвітлені питання щодо взаємозв’язку прогресування патологічного ремоделювання міокарда та судин з гуморально-запальним дисбалансом та процесами детермінованої смерті клітин; проблема модулюючого впливу росткових клітинних факторів, про- та антизапальних цитокінів, нейрогормонів циркулюючих імунних комплексів, адгезивних молекул і пептидів на структурно-функціональний стан серцевого м’яза та судиного русла. Розглянуті динамічні зміни нейрогуморального та імунного статусу хворих з дисфункцією лівого шлуночка різного ступеня тяжкості в результаті застосування існуючих лікувальних програм.

Ключові слова:імунна і запальна активація, нейрогуморальний статус, ремоделювання міокарда та судин, апоптоз, серцева недостатність

THE ROLE OF IMMUNE AND PROINFLAMMATORY ACTIVATION IN FORMING AND PROGRESSION OF HEART FAILURE

Berezin Alexander E, Vizir Vadim A

Summary. In the review the conventional and modern representations about mechanisms of shaping and pathogenetic value with respect to proinflammatory activation in patients with asymptomatic and manifested left ventricular dysfunction are considered. The problems toward relationship between myocardial and vessels pathological remodelling progression, immunne-inflammatory disbalaucement and processes of determined cell death are considered. The questions with respect to modulating of cell growth factors influence, pro- and antiinflammatory cytokines, neurohormones, circulatory immune complexes, adhesion molecules and peptides on myocardial and vessels structure and functions are illuminated. The trends of neurohumoral and immune status in patients with various degree of left ventricular dysfunction due to administration of widely used medical treatment programs are considered.

Key words: immune and proinflammatory activation, neurohormonal status, pathological myocardial and vessels remodelling, apoptosis, heart failure