Ваптаны — антагонисты рецепторов вазопрессина — в лечении сердечной недостаточности.

2 вересня 2008
6672
Резюме

Обзор посвящен перспективам применения нового класса лекарственных средств — ваптанов при сердечной недостаточности.
Рассматриваются результаты наиболее важных клинических
исследований, касающихся применения антагонистов рецепторов
вазопрессина при дисфункции миокарда.

ВВЕДЕНИЕ

В последние десятилетия в результате широкого внедрения программ первичной и вторичной профилактики продолжительность жизни пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями существенно увеличилась (Gaziano T.A., 2007). Кроме того, общая продолжительность жизни лиц в общей популяции также испытывает тенденцию к росту, особенно в развитых странах мира. В целом, возрастной ценз пациентов с документированной сердечной недостаточностью (СН), являющейся финальной стадией фактически любого кардиоваскулярного заболевания, также несколько увеличился (Ljung R., Hallqvist J., 2006). При этом затраты системы здравоохранения на лечение и профилактику неблагоприятных клинических исходов в этой когорте пациентов растут в геометрической прогрессии (Yusuf S. et al., 2002). Необходимо отметить, что именно госпитальный этап лечения рассматривается как наиболее затратный (Cowie M.R. et al., 1999; Mehra M.R. et al., 2008). Причем половина всех запланированных визитов пациентов с СН к врачу общей практики заканчивается госпитализацией, а фактическая частота последней тесно ассоциирована с возрастом пациентов (McKee P.A. et al., 1971). Кроме того, у лиц пожилого и старческого возраста наиболее высока частота ургентной госпитализации по поводу прогрессирования СН (Gauthier N. et al., 2008; Mehra M.R. et al., 2008). Именно эта категория населения и формирует основную группу риска неблагоприятного исхода среди популяции пациентов с СН (American Heart Association, 2001). При этом смертность при сердечной декомпенсации в первые 60 дней после поступления в стационар составляет около 10%, однако в течение последующих 6 мес еще 35% пациентов обычно повторно госпитализируют или они погибают (Cuffe M.S. et al., 2000; 2002). Необходимо отметить, что смертность больных с СН остается недопустимо высокой даже несмотря на применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов бета-адренорецепторов, спиронолактона и антагонистов рецепторов к ангиотензину II в рекомендованных дозах (Recio-Mayoral A. et al., 2007; Gauthier N. et al., 2008). В этой связи поиск путей оптимизации медикаментозной стратегии лечения больных с СН продолжает оставаться актуальным (Mehra M.R. et al., 2008). Отметим тот факт, что большинство рандомизированных клинических испытаний (РКИ) в этой области были адресованы пациентам с так называемым стабильным течением хронической СН (Francis G.S. et al., 1990; Klein L. et al., 2003; Mehra M.R. et al., 2008). Лишь в отдельных случаях проводили оценку клинических исходов у больных с прогрессирующей хронической СН (advance heart failure), требующей госпитализации (Klein L. et al., 2003). Чаще всего исследователи обращали внимание на улучшение параметров гемодинамики, в том числе изменение легочного капиллярного давления и фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), повышение диуреза, уменьшение отечного синдрома и одышки (Sackner-Bernstein J.D. et al., 2005a). Однако оказалось, что оптимизация гемодинамических характеристик не всегда является твердым гарантом улучшения ближайшего исхода и редукции кардиоваскулярной смертности (Sackner-Bernstein J.D. et al., 2005b). Во многих случаях агрессивная диуретическая терапия или инотропная поддержка миокарда способствуют существенной реверсии клинических признаков СН, но при этом ассоциируется с ухудшением ближайшего прогноза, чаще всего вследствие гипокалиемии, индуцированной фатальной аритмии, системной гипотензии и нейрогуморальной активации (Francis G.S. et al., 1984; Cooper H.A. et al., 1999; Schrier R.W., Abraham W.T., 1999).

Таким образом, для пациентов с прогрессирующей хронической СН симптоматическое лечение не всегда благоприятно сказывается на ближайшем и отдаленном прогнозе, а также может негативно отражаться на частоте повторных госпитализаций (Chin M.H., Goldman L., 1996). Попытки решить эту проблему привели к созданию нового класса лекарственных средств — антагонистов рецепторов вазопрессина (Goldsmith S.R., 1999; Hays R.M., 2006; Olszewski W., Głuszek J., 2007; Peters H.P. et al., 2007).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВАЗОПРЕССИНА

Физиологические эффекты вазопрессина при СН не всегда однозначны. Повышение секреции этого нейрогормона способствует увеличению осмолярности плазмы крови, возникновению гиповолемии и гипотензии, вазоконстрикции, агрегации тромбоцитов, снижению диуреза (Burrell L.M. et al., 1994; Greenberg A., Verbalis J.G., 2006). Кроме того, вазопрессин обладает способностью стимулировать высвобождение ангиотензина II, ограничивающего в свою очередь физиологические эффекты первого (Chikanza I.C., Grossman A.S., 1998). Вазопрессин реализует свои эффекты в результате взаимодействия с двумя типами рецепторов: V1 (идентифицированы их две субпопуляции: V1a и V1b) и V2 (таблица) (Chikanza I.C., Grossman A.S., 1998). Стимуляция высвобождения вазопрессина под действием ангиотензина II может быть одним из объяснений факта наличия существенной элевации плазменного пула вазопрессина у больных с СН (Francis G.S. et al., 1990). Кроме того, существуют данные о том, что при СН экспрессия каналов, чувствительных к вазопрессину и ответственных за трансфер воды, существенно повышается (Nielsen S. et al., 1999), причем этот процесс регулируется по механизму up- and down-regulation (Xu D.L. et al., 1997). Таким образом, теоретически плацдарм для реализации акваретических эффектов антагонистов рецепторов вазопрессина при СН может быть значительно расширен.

Таблица

Локализация и биологические эффекты рецепторов
к вазопрессину

Тип рецептора

Локализация

Физиологические эффекты

V1a

Гладкомышечные клетки сосудов и мочевого пузыря, миометрий, адипоциты, гепатоциты, кардиомиоциты, тромбоциты, эпителиальные клетки, в том числе в собирательных канальцах нефрона, эндотелиальные и глиальные клетки

Вазоконстрикция, гликогенолиз, стимуляция агрегации тромбоцитов, роста и миграции гладкомышечных клеток

V1b

Аденогипофизарные клетки

Высвобождение адренокортикотропного гормона

V2

Эпителиальные клетки проксимального отдела нефрона

Реабсорбция воды, стимуляция освобождения фактора Виллебранда

Установлено, что блокада V2-рецепторов вазопрессина способствует повышению диуреза (преимущественно за счет воды — акварезис) (Palm C. et al., 2006) без сопутствующей негативной активации ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем, гипотензии, гипокалиемии и стимуляции жажды (Greenberg A., Verbalis J.G., 2006; Veeraveedu P.T. et al., 2008). Именно перспектива реверсии отечного синдрома у пациентов с гипонатриемией делает ваптаны столь привлекательными для клинического применения, поскольку снижение пула натрия в плазме крови у больных с СН обычно приводит к тяжелому рефрактерному отечному синдрому и прогрессированию дисфункции миокарда (Kumar S. et al., 2007; Shoji M., Yasujima M., 2007).

Проведенные ранее испытания показали высокую безопасность ваптанов вообще и толваптана в частности (Cawley M.J., 2007; Solberg O.G., Omland T., 2007; Udelson J.E. et al., 2007a, b). Наиболее вероятными побочными эффектами этого класса препаратов являются частое мочеиспускание и сухость во рту. Причем вероятность возникновения и выраженность побочных эффектов не проявляет линейной зависимости от суточной дозы (Shoaf S.E. et al., 2007; Solberg O.G., Omland T., 2007).

Хороший профиль переносимости ваптанов позволяет рассматривать их как один из перспективных классов лекарственных средств в лечении при отечном синдроме у пациентов не только с СН, но и портальной гипертензией, циррозом печени и нефропатией, в том числе поликистозной дисплазией почек/печени и полиурии при несахарном диабете (Ali F. et al., 2007; Ginès P., 2007; Harman C., 2007; Miyazaki T. et al., 2007).

Однако в исследованиях на животных установлено, что хроническая селективная блокада V2-рецепторов сопровождается повышением в плазме крови концентрации вазопрессина, который способен оказывать стимулирующее влияние на V1a-рецепторы (De Luca L. et al., 2005; Hobbs R.E., Tang W.H., 2006). Последние опосредуют митотические влияния (Nakamura Y. et al., 2000) и обусловливают гипертрофию (Greenberg A., Verbalis J.G., 2006). В то же время комбинированная блокада V1a-/V2R-рецепторов кониваптаном способствовала реализации благоприятных гемодинамических эффектов, таких как редукция легочного капиллярного давления, давления в правом предсердии и общего периферического сосудистого сопротивления. Однако до сих пор точно не известно, какой вклад вносит в эти процессы селективная блокада каждого из V1a- и V2R-рецепторов. Ответы на эти вопросы должны были дать клинические исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ К ВАЗОПРЕССИНУ

В настоящее время созданы и прошли первые этапы клинических испытаний два антагониста рецепторов к вазопрессину: кониваптан (conivaptan) (неспецифический антагонист V1a- и V2-рецепторов) и толваптан (tolvaptan) (селективный непетидный антагонист V2 -рецепторов) (Goldsmith S.R., 1999; Costello-Boerrigter L.C. et al., 2007). Ваптаны, созданные несколько позднее, ликсиваптан (lixivaptan) и сатаваптан (satavaptan), а также SR-121463 находятся на стадии изучения (Palm C. et al., 2006; Quittnat F., Gross P., 2006; Ali F. et al., 2007; Bolignano D. et al., 2007; Siegel A.J., 2008).

Установлено, что внутривенное введение кониваптана у больных с тяжелой СН в условиях острого теста по сравнению с плацебо приводило к повышению диуреза, ФВ ЛЖ, снижению легочного капиллярного давления и давления в правом предсердии без негативного влияния на сердечный индекс, артериальное давление, частоту сердечных сокращений, периферическое сосудистое сопротивление (Udelson J.E. et al., 2001).

Толваптан при длительном применении приводил к повышению диуреза, редукции отечного синдрома (Madias N.E., 2007). Необходимо отметить, что препарат сохранял эффективность у пациентов с гипонатриемией и даже способствовал восстановлению концентрации этого электролита в плазме крови (Gheorghiade M. et al., 2000; 2002). В испытании SALT (Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia) препарат оказался эффективным при эу- и гиперволемической гипонатриемии (Schrier R.W. et al., 2006).

Более детально рациональность применения толваптана у пациентов с декомпенсированной СН изучали в РКИ ACTIV in CHF (The Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure) (Gheorghiade M. et al., 2003). ACTIV in CHF — это проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное в параллельных группах пациентов с СН III–IV функционального класса (ФК) (по New York Heart Association/NYHA) и ФВ ЛЖ<40%. Все больные, подписавшие информированное согласие, были рандомизированы в четыре группы (плацебо или толваптан в дозе 30; 60; 90 мг/сут) в отношении 1:1:1:1. Пациенты получали толваптан или плацебо дополнительно к стандартной терапии СН, назначенной в момент госпитализации и оставшейся стабильной на протяжении всего периода лечения и после выписки из госпиталя (7 нед). Первичной конечной точкой РКИ явилось изменение массы тела пациентов на протяжении первых 24 ч лечения толваптаном; для пациентов, выписанных из госпиталя, предполагалось оценивать частоту незапланированных визитов или повторных госпитализаций, частоту наступления летального исхода или необходимость в изменении плана лечения. Вторичными конечными точками явились все случаи ухудшения ФК СН и клинические признаки прогрессирования СН. Предполагалось, что толваптан должен способствовать как минимум 22% редукции частоты выявляемости первичной конечной точки при статистической мощности 80%. Результаты анализа полученных данных (intention-to-treat analysis) свидетельствуют, что 60-дневная летальность была достоверно ниже в группе толваптана по сравнению с группой плацебо (отношение рисков (hazard ratio/HR)=0,736; 95% доверительный интервал (confidence interval/CI)=0,569–0,952 на каждый 1 ммоль/л повышения плазменного пула натрия) (Rossi J. et al., 2007). Однако этот результат был документирован только у пациентов с наиболее тяжелой СН или сопутствующей азотемией (Gheorghiade M. et al., 2004). Необходимо отметить, что способность препарата восстанавливать плазменный пул натрия тесно ассоциировалась с вероятностью клинического улучшения у пациентов независимо от тяжести СН. Существенным ограничением испытания явилась невозможность достижения задекларированной статистической мощности. Кроме того, популяция пациентов, принимавших участие в исследовании, существенно отличалась от общей популяции больных с СН, что затрудняло экстраполяцию полученных данных. В последующем в одном ограниченном испытании толваптан в дозе 30 мг/сут по сравнению с плацебо у пациентов с умеренной и тяжелой СН обусловливал достоверную редукцию комбинированного показателя смертности и госпитализации вследствие прогрессирования СН (Udelson J.E. et al., 2007a).

В крупном проекте EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan) предполагалось оценить способность толваптана в дозе 30 мг/сут к улучшению клинических исходов у пациентов (n=4133) с СН при краткосрочном и длительном применении препарата (Konstam M.A. et al., 2007). Первичной конечной точкой исследования явилась кардиоваскулярная смерть и госпитализация вследствие прогрессирования СН. Период наблюдения составил в среднем 9,9 мес (2–24 мес). В целом, препарат хорошо переносился, только у 2,5% пациентов отмечали нежелательные побочные эффекты, требующие отмены толваптана, хотя в группе плацебо и исследуемого препарата общая частота отказов от лечения составила 21 и 22% соответственно. Общая смертность в группе толваптана и плацебо составила 25,9 и 26,3% соответственно (HR=0,98; 95% CI=0,87–1,11). Твердой конечной точки достигли 42,0% пациентов в исследуемой группе и 40,2% — в группе плацебо (HR=1,04; 95% CI=0,95–1,14). Кардиоваскулярная смерть в течение 1-го года составила 25,0% в группе толваптана и 26,0% — в группе плацебо. Кривые Каплана — Мейера (Kaplan — Meier curves), касающиеся твердых конечных точек, для двух групп наблюдения были идентичными (superimposable). Авторы пришли к заключению, что толваптан не оказывает какого-либо позитивного влияния на выживаемость у пациентов с тяжелой СН при длительном наблюдении, но и не приводит к негативным последствиям. Вместе с тем толваптан способствовал снижению выраженности отечного синдрома, одышки, повышению диуреза, снижению потребности в петлевых диуретиках уже в 1-е сутки от начала лечения.

Анализируя полученные данные, можно отметить, что позитивное влияние препарата прослеживалось только при краткосрочном наблюдении, а мощность эффекта была достаточно скромна. Фактически оказалось, что минимизируя влияние в отношении электролитного баланса, препарат не способен оказывать существенное влияние на интраваскулярный объем жидкости (Yancy C.W., 2007). Напротив, его способность к реверсии отечного синдрома сомнению не подвергается (Chen S. et al., 2007; Munger M.A., 2007). В этой связи вряд ли оправдано считать, что терапия толваптаном сможет улучшить клинический статус и прогноз у всех пациентов с СН, госпитализированных вследствие ее прогрессирования (Cleland J.G. et al., 2007). Если краткосрочные эффекты толваптана выглядят многообещающе, то результаты РКИ EVEREST, продемонстрировавшие фактическую бесполезность длительной терапии препаратом для улучшения отдаленного прогноза у больных с СН, не будут являться основанием для пересмотра действующих клинических рекомендаций в пользу толваптана (Yamamura Y. et al., 2007). Однако проведенные испытания доказали высокую безопасность и хорошую переносимость препарата, особенно у пациентов с гипонатриемией (Munger M.A., 2007; Patel G.P., Balk R.A., 2007; Rossi G.P., 2007). В настоящее время Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (U.S. Food and Drug Administration/FDA) не одобрило толваптан для длительного применения у больных с прогрессирующей СН, тогда как неселективный антагонист V1a-/V2-рецепторов для парентерального применения кониваптан такое одобрение уже получил (Greenberg А., 2007; Lemmens-Gruber R., Kamyar M., 2008).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, к настоящему времени существуют достаточно безопасные лекарственные средства, относящиеся к классу ваптанов, позволяющие корригировать одно из наиболее угрожаемых в плане реализации неблагоприятного исхода состояний — гипонатриемию. Последнюю можно рассматривать в рамках фактически любого отечного синдрома, в частности ассоциированного с СН, нефропатией и портальной гипертензией. Возможность достижения достаточно быстрого контроля за объемом внеклеточного сектора посредством индукции акварезиса, восстановление пула натрия, отсутствие негативного влияния на нейрогуморальный профиль и улучшение клинического состояния больных является одним из преимуществ ваптанов, особенно у пациентов с тяжелой СН и рефрактерностью к диуретикам. Вместе с тем возможность повышения вероятности выживания пациентов с дисфункцией миокарда при длительном применении антагонистов рецепторов к вазопрессину пока не доказана, что требует продолжения исследований в этом направлении.

ЛИТЕРАТУРА

  • Ali F., Guglin M., Vaitkevicius P., Ghali J.K. (2007) Therapeutic potential of vasopressin receptor antagonists. Drugs, 67(6): 847–858.
  • American Heart Association (2001) 2002 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Tex.: American Heart Association (http://www.americanheart.org/downloadable/heart/HS_State_02.pdf).
  • Bolignano D., Coppolino G., Criseo M. et al. (2007) Aquaretic agents: what’s beyond the treatment of hyponatremia? Curr. Pharm. Des., 13(8): 865–871.
  • Burrell L.M., Phillips P.A., Stephenson J.M. et al. (1994) Vasopressin and a nonpeptide antidiuretic hormone receptor antagonist (OPC-31260). Blood Press., 3(1–2): 137–141.
  • Cawley M.J. (2007) Hyponatremia: current treatment strategies and the role of vasopressin antagonists. Ann. Pharmacother., 41(5): 840–850.
  • Chen S., Jalandhara N., Batlle D. (2007) Evaluation and management of hyponatremia: an emerging role for vasopressin receptor antagonists. Nat. Clin. Pract. Nephrol., 3(2): 82–95.
  • Chikanza I.C., Grossman A.S. (1998) Hypothalamic-pituitary-mediated immunomodulation: arginine vasopressin is a neuroendocrine immune mediator. Br. J. Rheumatol., 37(2): 131–136.
  • Chin M.H., Goldman L. (1996) Correlates of major complications or death in patients admitted to the hospital with congestive heart failure. Arch. Intern. Med., 156(16): 1814–1820.
  • Cleland J.G., Coletta A.P., Clark A.L. (2007) Clinical trials update from the American College of Cardiology 2007: ALPHA, EVEREST, FUSION II, VALIDD, PARR-2, REMODEL, SPICE, COURAGE, COACH, REMADHE, pro-BNP for the evaluation of dyspnoea and THIS-diet. Eur. J. Heart Fail., 9(6–7): 740–745.
  • Cooper H.A., Dries D.L., Davis C.E. et al. (1999) Diuretics and risk of arrhythmic death in patients with left ventricular dysfunction. Circulation, 100(12): 1311–1315.
  • Costello-Boerrigter L.C., Boerrigter G., Burnett J.C. Jr (2007) V2 receptor antagonism with tolvaptan in heart failure. Expert Opin. Investig. Drugs, 16(10): 1639–1647.
  • Cowie M.R., Wood D.A., Coats A.J. et al. (1999) Incidence and aetiology of heart failure; a population-based study. Eur. Heart J., 20(6): 421–428.
  • Cuffe M.S., Califf R.M., Adams K.F. et al. (2000) Rationale and design of the OPTIME CHF trial: outcomes of a prospective trial of intravenous milrinone for exacerbations of chronic heart failure. Am. Heart J., 139(1 Pt 1): 15–22.
  • Cuffe M.S., Califf R.M., Adams K.F. Jr et al.; Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF) Investigators (2002) Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial. JAMA, 287(12): 1541–1547.
  • De Luca L., Orlandi C., Udelson J.E. et al. (2005) Overview of vasopressin receptor antagonists in heart failure resulting in hospitalization. Am. J. Cardiol., 96(12A): 24L–33L.
  • Francis G.S., Benedict C., Johnstone D.E. et al. (1990) Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation, 82(5): 1724–1729.
  • Francis G.S., Goldsmith S.R., Levine B.T. et al. (1984) The neurohumoral axis in congestive heart failure. Ann. Intern. Med., 101(3): 370–377.
  • Gauthier N., Anselm A.H., Haddad H. (2008) New therapies in acute decompensated heart failure. Curr. Opin. Cardiol., 23(2): 134–140.
  • Gaziano T.A. (2007) Reducing the growing burden of cardiovascular disease in the developing world. Health Aff. (Millwood), 26(1): 13–24.
  • Gheorghiade M., Gattis W.A., Barbagelata A. et al.; Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure Investigators (2003) Rationale and study design for a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of the effects of tolvaptan on the acute and chronic outcomes of patients hospitalized with worsening congestive heart failure. Am. Heart J., 145(2 Suppl.): S51–S54.
  • Gheorghiade M., Gattis W.A., O’Connor C.M. et al.; Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure (ACTIV in CHF) Investigators (2004) Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial. JAMA, 291(16): 1963–1971.
  • Gheorghiade M., Konstam M.A., Udelson J.E. et al. (2002) Vasopressin receptor blockade with tolvaptan in chronic heart failure: differential effects in normonatremic and hyponatremic patients. J. Am. Coll. Cardiol., 39: 171A.
  • Gheorghiade M., Niazi I., Ouyang J. et al. (2000) Chronic effects of vasopressin receptor blockade with tolvaptan in congestive heart failure: a randomized double-blind trial. Circulation, 102: II592.
  • Ginès P. (2007) Vaptans: a promising therapy in the management of advanced cirrhosis. J. Hepatol., 46(6): 1150–1152.
  • Goldsmith S.R. (1999) Vasopressin: a therapeutic target in congestive heart failure? J. Card. Fail., 5(4): 347–356.
  • Greenberg A., Verbalis J.G. (2006) Vasopressin receptor antagonists. Kidney Int., 69(12): 2124–2130.
  • Greenberg А. (2007) Tolvaptan, an oral vasopressin V2 receptor antagonist for heart failure? Am. J. Kidney Dis., 50(6): 904–907.
  • Harman C. (2007) What new drugs can nephrologists look forward to in the next year or two? Nat. Clin. Pract. Nephrol., 3(5): 235.
  • Hays R.M. (2006) Vasopressin antagonists — progress and promise. N. Engl. J. Med., 355(20): 2146–2148.
  • Hobbs R.E., Tang W.H. (2006) Vasopressin receptor antagonists in heart failure. Recent Patents Cardiovasc. Drug Discov., 1(2): 177–184.
  • Klein L., O’Connor C.M., Gattis W.A. et al. (2003) Pharmacologic therapy for patients with chronic heart failure and reduced systolic function: review of trials and practical considerations. Am. J. Cardiol., 91(9А): 18F–40F.
  • Konstam M.A., Gheorghiade M., Burnett J.C. Jr et al.; Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan (EVEREST) Investigators (2007) Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA, 297(12): 1319–1331.
  • Kumar S., Rubin S., Mather P.J., Whellan D.J. (2007) Hyponatremia and vasopressin antagonism in congestive heart failure. Clin. Cardiol., 30(11): 546–551.
  • Lemmens-Gruber R., Kamyar M. (2008) Pharmacology and clinical relevance of vasopressin antagonists. Internist (Berl.), 49(5): 628–634.
  • Ljung R., Hallqvist J. (2006) Accumulation of adverse socioeconomic position over the entire life course and the risk of myocardial infarction among men and women: results from the Stockholm Heart Epidemiology Program (SHEEP). J. Epidemiol. Community Health, 60(12): 1080–1084.
  • Madias N.E. (2007) Effects of tolvaptan, an oral vasopressin V2 receptor antagonist, in hyponatremia. Am. J. Kidney Dis., 50(2): 184–187.
  • McKee P.A., Castelli W.P., McNamara P.M., Kannel W.B. (1971) The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N. Engl. J. Med., 285(26): 1441–1446.
  • Mehra M.R., Rockman H.A., Greenberg B.H. (2008) Highlights of the 2007 Scientific Meeting of the Heart Failure Society of America: Washington, DC, September 16–19, 2007. J. Am. Coll. Cardiol., 51(3): 320–327.
  • Miyazaki T., Fujiki H., Yamamura Y. et al. (2007) Tolvaptan, an orally active vasopressin V(2)-receptor antagonist — pharmacology and clinical trials. Cardiovasc. Drug Rev., 25(1): 1–13.
  • Munger M.A. (2007) New agents for managing hyponatremia in hospitalized patients. Am. J. Health Syst. Pharm., 64(3): 253–265.
  • Nakamura Y., Haneda T., Osaki J. et al. (2000) Hypertrophic growth of cultured neonatal rat heart cells mediated by vasopressin V(1A) receptor. Eur. J. Pharmacol., 391(1–2): 39–48.
  • Nielsen S., Kwon T.H., Christensen B.M. et al. (1999) Physiology and pathophysiology of renal aquaporins. J. Am. Soc. Nephrol., 10(3): 647–663.
  • Olszewski W., Głuszek J. (2007) Vasopressin antagonists in treatment of hyponatremia. Pol. Arch. Med. Wewn., 117(8): 356–362.
  • Palm C., Pistrosch F., Herbrig K., Gross P. (2006) Vasopressin antagonists as aquaretic agents for the treatment of hyponatremia. Am. J. Med., 119(7 Suppl. 1): S87–S92.
  • Patel G.P., Balk R.A. (2007) Recognition and treatment of hyponatremia in acutely ill hospitalized patients. Clin. Ther., 29(2): 211–229.
  • Peters H.P., Robben J.H., Deen P.M., Wetzels J.F. (2007) Water in health and disease: new aspects of disturbances in water metabolism. Neth. J. Med., 65(9): 325–332.
  • Quittnat F., Gross P. (2006) Vaptans and the treatment of water-retaining disorders. Semin. Nephrol., 26(3): 234–243.
  • Recio-Mayoral A., Kaski J.C., McMurray J.J. et al. (2007) Clinical trials update from the European Society of Cardiology Congress in Vienna, 2007: PROSPECT, EVEREST, ARISE, ALOFT, FINESSE, Prague-8, CARESS in MI and ACUITY. Cardiovasc. Drugs Ther., 21(6): 459–465.
  • Rossi G.P. (2007) Arginine vasopressin receptor antagonists for heart failure: a winter climbing to the Everest’s tip? J. Am. Coll. Cardiol., 49(22): 2160–2162.
  • Rossi J., Bayram M., Udelson J.E. et al. (2007) Improvement in hyponatremia during hospitalization for worsening heart failure is associated with improved outcomes: insights from the Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Chronic Heart Failure (ACTIV in CHF) trial. Acute Card. Care, 9(2): 82–86.
  • Sackner-Bernstein J.D., Kowalski M., Fox M., Aaronson K. (2005a) Short-term risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure: a pooled analysis of randomized controlled trials. JAMA, 293(15): 1900–1905.
  • Sackner-Bernstein J.D., Skopicki H.A., Aaronson K.D. (2005b) Risk of worsening renal function with nesiritide in patients with acutely decompensated heart failure. Circulation, 111(12): 1487–1491.
  • Schrier R.W., Abraham W.T. (1999) Hormones and hemodynamics in heart failure. N. Engl. J. Med., 341(8): 577–585.
  • Schrier R.W., Gross P., Gheorghiade M. et al.; SALT Investigators (2006) Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N. Engl. J. Med., 355(20): 2099–2112.
  • Shoaf S.E., Wang Z., Bricmont P., Mallikaarjun S. (2007) Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of tolvaptan, a nonpeptide AVP antagonist, during ascending single-dose studies in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol., 47(12): 1498–1507.
  • Shoji M., Yasujima M. (2007) Recent progress in vasopressin research on cardiovascular diseases. Rinsho Byori, 55(6): 544–548.
  • Siegel A.J. (2008) Hyponatremia in psychiatric patients: update on evaluation and management. Harv. Rev. Psychiatry, 16(1): 13–24.
  • Solberg O.G., Omland T. (2007) Arginine vasopressin antagonism — new treatment option in chronic heart failure. Tidsskr. Nor. Laegeforen., 127(2): 179–182.
  • Udelson J.E., McGrew F.A., Flores E. et al. (2007a) Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study on the effect of oral tolvaptan on left ventricular dilation and function in patients with heart failure and systolic dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol., 49(22): 2151–2159.
  • Udelson J.E., Orlandi C., Ouyang J. et al. (2007b) Acute hemodynamic effects of tolvaptan, a vasopressin V2 receptor blocker, in patients with symptomatic heart failure and systolic dysfunction: the ECLIPSE international, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J. Card. Fail., 13(9): 793–794.
  • Udelson J.E., Smith W.B., Hendrix G.H. et al. (2001) Acute hemodynamic effects of conivaptan, a dual V(1A) and V(2) vasopressin receptor antagonist, in patients with advanced heart failure. Circulation, 104(20): 2417–2423.
  • Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M. et al. (2008) Effects of V2-receptor antagonist tolvaptan and the loop diuretic furosemide in rats with heart failure. Biochem. Pharmacol., 75(6): 1322–1330.
  • Xu D.L., Martin P.Y., Ohara M. et al. (1997) Upregulation of aquaporin-2 water channel expression in chronic heart failure rat. J. Clin. Invest., 99(7): 1500–1505.
  • Yamamura Y., Sato O., Fujiki H. (2007) Vasopressin V2-receptor antagonist, tolvaptan, for treatment of heart failure. Nippon Rinsho, 65(Suppl. 5): 164–168.
  • Yancy C.W. (2007) Climbing the mountain of acute decompensated heart failure: the EVEREST Trials. JAMA, 297(12): 1374–1376.
  • Yusuf S., Ounpuu S., Anand S. (2002) The global epidemic of atherosclerotic cardiovascular disease. Med. Princ. Pract., 11(Suppl. 2): 3–8.
>Ваптани — антагоністи рецепторів вазопресину – у лікуванні серцевої недостатності

Березін Олександр Євгенійович

Резюме. Огляд присвячено перспективам застосування нового класу лікарських засобів — ваптанам при серцевій
недостатності. Розглядаються результати найбільш
важливих клінічних досліджень щодо застосування
антагоністів рецепторів вазопресину при дисфункції міокарда.

Ключові слова:серцева недостатність, кардіоваскулярний
ризик, ваптани, лікування, прогноз

>Vaptans — vasopressin receptor antagonists — for the treatment of heart failure

Berezin Alexander E

Summary. Review is addressing to perspectives of the new drugs class (vaptanes) implementation for heart failure. Results of the most important clinical trials regarding vasopressine receptor antagonists in the heart failure population are considered.

Key words: heart failure, cardiovascular risk, vaptanes, treatment, prognosis

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2