Нейропротекція в сучасній стратегії лікування гострого ішемічного інсульту: доцільність застосування комплексного підходу

2 вересня 2008
5076
Резюме

Мета дослідження — з використанням клінічних неврологічних
шкал і параметрів прооксидантно-антиоксидантного комплексу оцінити ефективність нейропротекторної монотерапії Цераксоном, а також комбінації лікарських засобів Цераксону з Актовегіном у терапії гострого середньотяжкого і тяжкого ішемічного
інсульту. Проведено клініко-лабораторне обстеження 88 пацієнтів з гострим ішемічним інсультом віком від 41 до 76 років. Комплексна нейропротекція з одночасним застосуванням Цераксону
і Актовегіну істотно підвищувала ефективність терапії гострого
ішемічного інсульту за рахунок синергічної та поєднаної дії застосованих
лікарських засобів, що забезпечувало повніше відновлення
неврологічних функцій, підвищення показника повного неврологічного
одужання і зниження ранньої смертності. Нейропротекція при гострому ішемічному інсульті із застоскванням Цераксону в поєднанні
з Актовегіном ефективніше, ніж традиційна терапія, нейтралізувала викликану ішемією продукцію первинних і вторинних
продуктів перекисного окиснення ліпідів, стимулювала активність
внутрішньоклітинних ферментів антиоксидантного захисту.

ВСТУП

Сучасна стратегія лікування гострого мозкового інсульту передбачає реканалізацію закупореної артерії чи відновлення адекватної перфузії ішемізованої тканини мозку в межах терапевтичного вікна в разі ішемічного інсульту (Hack W. et al., 2003); стимуляцію гемостазу, спрямовану проти зростання гематоми у пацієнтів з внутрішньомозковим крововиливом (Ferro J.M., 2006). Медикаментозна нейропротекція (цитопротекція) — друга важлива складова лікування гострого мозкового інсульту. Вона спрямована на захист нейронів від ушкоджувальної дії ішемії чи геморагії, запобігання нейрональної «смерті» на клітинному й молекулярному рівнях або корекцію наслідків судинного ураження (Fisher M., 1999).

Розрізняють первинну та вторинну нейропротекцію. Первинна нейропротекція спрямована на інтенсифікацію аеробного окиснення, метаболізму глюкози, переривання чи зменшення вираженості динамічних ранніх патобіохімічних реакцій глутамато-кальцієвої нейротоксичності у межах 6-годинного терапевтичного вікна. Вторинна нейропротекція передбачає корекцію віддалених наслідків цереброваскулярної події: відновлення цілісності та функції енергозалежних клітинних мембран, відновлення активності Na+-K+-АТФази і рівня АТФ, усунення мітохондріальної дисфункції, інгібіцію перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), запобігання розвиткові оксидантного стресу нейронів, блокаду дії прозапальних цитокінів, молекул клітинної адгезії, посилення трофічного забезпечення, нейрогенезу, переривання апоптозу.

Важливе значення для відновлення порушених мозкових функцій після інсульту набуває репаративна терапія, спрямована на поліпшення пластичності неураженої тканини мозку, активацію полісинаптичних міжнейронних зв’язків (Мурешану Д.Ф., 2007).

Оскільки мозковий інсульт — це серйозна енергетична і метаболічна катастрофа, сукупність різних ушкоджень із різноманіттям патофізіологічних механізмів загибелі уражених нейронів, застосування у лікуванні лише одного нейропротекторного препарату, навіть найширшого спектра дії, не зможе забезпечити повну та ефективну нейропротекцію. Терапевтична стратегія інсульту в такому разі має передбачати комплексну патогенетичну корекцію механізмів ушкодження тканини мозку з використанням у лікуванні не менше двох нейропротекторних засобів, які ефективніше впливатимуть на взаємозв’язані патобіохімічні та молекулярні механізми, що призводять до загибелі нейронів.

У публікаціях останніх років переконливо обґрунтовується доцільність і ефективність комплексної нейропротекції в лікуванні гострого ішемічного інсульту. Зокрема, M. Andersen та співавтори (1999) повідомляють про терапевтичну дію цитиколіну в комбінації з рекомбінантним тканинним активатором плазміногену (rt-PA) на експериментальних моделях емболічного інсульту в щурів. Результати дослідження показали корисність застосування субоптимальної дози цитиколіну (250 мг/кг) і rt-PA для лікування експериментальних тварин із моделями церебральної ішемії. Взаємодія двох препаратів сприяла кращому функціональному відновленню неврологічних функцій, зменшенню об’єму інфаркту та його наслідків.

В іншому експериментальному дослідженні W.R. Scha­bitz та співавтори (1999) також виявили чітко виражений синергічний ефект при використанні комбінації цитиколіну та основного фактору росту фібробластів (basic fibroblast growth factor/bFGF) у низьких дозах для лікування тимчасової експериментальної фокальної ішемії.

Клінічні дослідження останніх років також позитивно оцінюють ефективність і безпеку комбінації нейропротекторів у лікуванні пацієнтів з гострим ішемічним інсультом. Одночасне використання в лікуванні комбінації нейропротекторів Цераксону, мексидолу та L-лізину есцинату зумовлювало швидкий регрес загальномозкових симптомів і повніший регрес неврологічного дефіциту в пацієнтів порівняно з групою хворих, які отримували лише традиційну терапію (Никонов В.В., Савицкая И.Б., 2007).

У клініко-електрофізіологічному дослідженні отримані дані щодо ефективності дії комбінації препаратів Цераксон і Актовегін у лікуванні гострої церебральної недостатності (Черний В.И. и соавт., 2008). На думку авторів, доцільність поєднаного використання нейропротекторів визначається необхідністю відновлення енергетичного дефіциту нейронів ішемізованої тканини за рахунок стимуляції обміну високоенергетичних фосфатів (АТФ), що сприяє ефективнішому відновленню гомеостазу аноксично деполяризованих клітин.

Переконливі докази клінічної ефективності комплексної нейропротекції з використанням Цераксону та Актовегіну в гострій стадії ішемічного інсульту наведені в оглядовій роботі С.Г. Бурчинського (2007). Вони ґрунтуються на доказовій високій ефективності препаратів як потенційних нейропротекторів. Автор вважає, що з огляду на їх фармакологію подібна комбінація нейропротектора Цераксон з його унікальною мембранотропною дією, нейрометаболічним і нейромедіаторним ефектами і потужного антиоксиданту, антигіпоксанту Актовегіну є найбільш оптимальним і прийнятливим поєднанням для нейронального захисту в гострий період ішемічного інсульту.

В останні роки інтенсивно вивчається доцільність використання нейропротекторів у лікуванні хворих з геморагічним інсультом. У нещодавно опублікованій роботі J.J. Secades та співавторів (2006) повідомляється про безпеку і ефективність цитиколіну в лікуванні пацієнтів з інтрацеребральною геморагією. Незалежний стан пацієнтів за модифікованою шкалою Ренкіна (2 бали) частіше реєстрували у групі осіб (5 випадків), які отримували цитиколін, порівняно з одним випадком у групі плацебо. Ефективно забезпечує захист мозку від геморагічного ушкодження нейро- та ангіопротектор Актовегін (Виничук С.М. и соавт., 2007). Препарат позитивно впливає на ступінь відновлення неврологічних функцій у пацієнтів, які перенесли геморагічний інсульт (Скоромец А.А., Ковальчук В.В., 2007).

Отримані клінічні та експериментальні дані дають підставу стверджувати, що виникли передумови для формування нового напрямку в ангіоневрології — нейрональний захист гострого періоду мозкового інсульту, суть якого полягає в комплексній патогенетичній корекції патохімічних і молекулярних механізмів, що призводять до необоротного судинного і тканинного ураження. Тому виправданим є вивчення ефективності комплексної нейропротекції з використанням нейропротектора Цераксон і антиоксиданта Актовегін у лікуванні пацієнтів з гострим мозковим інсультом, а також дослідження впливу комплексу цих лікарських засобів на такий механізм ушкодження тканини мозку в разі ішемії/реперфузії, як гіперпродукція активних форм кисню і активація ПОЛ.

Мета дослідження — з використанням клінічних неврологічних шкал і параметрів прооксидантно-антиоксидантного комплексу оцінити ефективність нейропротекторної монотерапії Цераксоном, а також комбінації лікарських засобів Цераксону з Актовегіном у лікуванні гострого середньотяжкого і тяжкого ішемічного інсульту.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Проведено клініко-лабораторне обстеження 88 пацієнтів з гострим ішемічним інсультом (57 чоловіків та 31 жінка) віком від 41 до 76 років (середній вік — 60,7±1,8 року). Діагноз мозкового інсульту встановлювали за даними неврологічного обстеження, спіральної комп’ютерної томографії, а також магнітно-резонансної томографії. Основною причиною захворювання була артеріальна гіпертензія в поєднанні з атеросклерозом судин або цукровим діабетом. Функціональний стан магістральних судин голови та інтракраніальних артерій досліджували методом ультразвукової та транскраніальної допплерографії на апараті Multigon 500M (США). Проводили загальноприйняті аналізи крові, рівня глюкози в цільній крові, фібриногену, фібрину, протромбінового індексу. Інтенсивність ПОЛ визначали за вмістом у сироватці крові первинних продуктів окиснення — дієнових кон’югатів (ДК) (Стальная И.Д., 1977), а також рівнем ТБК- позитивних продуктів на прикладі малонового діальдегіду (МДА) у реакції вторинних продуктів ПОЛ з тіобарбітуровою кислотою (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977). Стан системи ендогенного антиоксидантного захисту оцінювали за активністю внутрішньоклітинних ферментів супероксиддисмутази (СОД), яку визначали за реакцією окиснення кверцетину (Костюк В.А. и соавт., 1990) і каталази (Королюк М.А. и соавт., 1988).

Залежно від застосованої терапії хворих на ішемічний інсульт розподілили на три групи.

1-шу становили 27 пацієнтів віком від 48 до 75 років (середній вік — 61,5±1,3 року), яким, крім традиційної терапії, призначали Цераксон за такою схемою: 1-ша–5-та доба — 1000 мг в 200 мл фізіологічного розчину хлориду натрію 2 рази на добу, 6–10-та доба — 500 мг в 200 мл фізіологічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно 2 рази на добу, 11–15-та доба — 500 мг внутрішньом’язово 2 рази на добу, 16–45-та доба — по 200 мг перорально 3 рази на добу.

2-гу групу становили 18 хворих віком від 41 до 74 років (середній вік — 58,4±2,39 року), які, крім традиційної терапії, отримували Цераксон в поєднанні з Актовегіном. Цераксон призначали за такою схемою: 1-ша–10-та доба — 1000 мг в 200 мл фізіологічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно 1 раз на добу; 11–15-та доба — 500 мг внутрішньом’язово 2 рази на добу; 16–45-та доба — по 200 мг перорально 3 рази на добу. Актовегін призначали за такою схемою: 1-ша–5-та доба — 250 мл 10% розчину (1000 мг) внутрішньовенно краплинно 1 раз на добу, а потім по 400–800 мг (10–20 мл) в 200 мл фізіологічного розчину хлориду натрію протягом 10 діб.

До 3-ї (контрольної) групи увійшли 43 пацієнти віком від 46 до 76 років (середній вік — 62,6±1,1 року), які отримували традиційну терапію: пентоксифілін 5 мл в 100 мл фізіологічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно протягом 7–10 діб, гепарин у низьких дозах підшкірно в біляпупкову ділянку живота чи ацетилсаліцилову кислоту — 320 мг перорально в перші 2 доби, а потім по 100 мг/ добу, манітол внутрішньовенно краплинно, за необхідністю — гіпотензивні засоби.

Хворі на ішемічний інсульт були госпіталізовані в перші 24 год після його виникнення. Критеріями включення пацієнтів до груп дослідження були вік >18 років; дані нейровізуалізації, що підтверджували діагноз; вихідний рівень неврологічного дефіциту ≥8 і ≤22 балів за шкалою NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale, США). Оцінку результатів лікування проводили за такою градацією: висока ефективність — зменшення неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS більше ніж на 4 бали і відновлення життєдіяльності за модифікованою шкалою Ренкіна (мШР) більше ніж на 1 бал; помірна — зниження показників відповідно на 4 і 1 бал, відсутність ефекту — зменшення неврологічного дефіциту менше ніж на 4 бали і відсутність динаміки за мШР. Терапевтичну ефективність нейропротекторів оцінювали на 21-й день лікування за шкалами NIHSS і мШР. Для визначення показника повного відновлення неврологічних функцій (неврологічного одужання) через 3 міс комбінували показники шкали NIHSS (≤1 бала), індексу Бартел (≥95 балів), мШР (≤1 бала). Контроль за станом хворих здійснювали в умовах клініки щоденно, в амбулаторних умовах — на 30-й і 90-й день. Статистична обробка матеріалу включала використання двовибіркового критерію Стьюдента.

Обґрунтування доцільності використання комбінації Цераксону і Актовегіну

Вибір препарату Цераксон (цитиколін) — міжнародна непатентована назва його ЦДФ-холін (цитидин 5’-дифосфохолін) виробництва компанії «Ferrer Internacional» (Іспанія), презентований компанією «Nycomed» (Австрія), був зумовлений тим, що, на відміну від багатьох відомих нейропротекторів, він єдиний має високий рівень доказової бази, безпеки в лікуванні пацієнтів з гострим мозковим інсультом у межах перших 24 год після його розвитку. Нейропротекторна дія Цераксону на різні клітинні та молекулярні ланки ушкодження тканини мозку визначається такими механізмами: попереджає розвиток феномену глутаматної екзайтотоксичності за рахунок зменшення надлишкового вивільнення з аксональних терміналей екзайтотоксинів, стимулює зворотне внутрішньоклітинне захоплення нейромедіаторних амінокислот. Відповідно знижує активність NMDA-, AMDA- нейрорецепторів (Hurtado O. et al., 2005); запобігає руйнуванню зовнішніх та інтрацелюлярних мембран, відновлює їх структурну цілісність, пластичність за рахунок стимуляції синтезу фосфатидилхоліну (Rao A.M. et al., 2001; Adibhatla R.M. et al., 2002); активує енергетичні процеси в нейронах, відновлює активність Na+-K+-АТФази і рівень АТФ (Farooqui A.A. et al., 2000; Adibhatla R.M. et al., 2002); інгібує продукцію вільних радикалів, активує систему внутрішньоклітинного антиоксидантного захисту (Adibhatla R.M. et al., 2003; Adibhatla R.M., Hatcher J.F., 2005); стимулює антиагрегантні властивості тромбоцитів (Masi I. et al., 1986); інгібує експресію білків, відповідальних за апоптоз (Rao A.M. et al., 1999; Adibhatla R.M. et al., 2001; 2003).

Отже, нейропротекторні властивості препарату Цераксон (цитиколін) забезпечуються нейрометаболічними, нейромедіаторними і нейротрофічними механізмами.

У клінічній неврології та інших галузях медицини впродовж тривалого часу успішно застосовується препарат Актовегін компанії «Nycomed» (Австрія), який має досить високу доказову базу в лікуванні мозкового інсульту (Федин А.И., Румянцева С.А., 2002; Пирадов М.А., Румянцева С.А., 2005; Віничук С.М., Прокопів М.М., 2006).

Фармакологічні ефекти Актовегіну забезпечують такі механізми: стимуляція надходження в клітину кисню, аеробного окиснення, ресинтезу глюкози, поліпшення їх засвоєння, що збільшує продукцію АТФ і активує метаболізм клітин (антигіпоксична дія), утилізація продуктів анаеробного гліколізу — лактату і фосфоліпаз (цитозахисний ефект); здійснює транспорт молекул глюкози до клітин шляхом активації її транспортерів (GluT), а не через інсулінові рецептори (інсуліноподібна активність) (Бояринов Г.А. и соавт., 1999; Актовегин. Новые аспекты клинического применения, 2002); інгібує процеси вільнорадикального окиснення, активує систему ендогенного антиоксидантного захисту клітин в ураженій ділянці мозку, що забезпечується наявністю у складі препарату ферменту СОД, а також іонів магнію, які підвищують активність глутатіонпероксидази і тим самим здійснюють відновлення глутатіону окисненого в глутатіон — важливий неферментний фактор внутрішньоклітинного антиоксидантного захисту клітин від активних форм кисню (Верткин А.Л. и соавт., 2007; Ушкалова Е.А., 2007); здійснює активність, подібну ендогенному фактору росту, стимулює регенерацію уражених нейронів, відновлення капілярної сітки, сприяє утворенню полісинаптичних зв’язків між нервовими клітинами уражених ділянок мозку (Румянцева С.А., 2002).

Описані фармакологічні ефекти Актовегіну дають підставу віднести його до класу антигіпоксантів, антиоксидантів з нейро- і ангіопротекторними властивостями.

Порівняльний аналіз фармакологічної дії препаратів Цераксон і Актовегін дає підставу вважати, що комплексне застосування цих засобів є найоптимальнішим і відкриває нові можливості в лікуванні мозкового інсульту незалежно від його виду. Така комбінована нейропротекція відповідає низці обов’язкових умов: безпека і ефективність компонентів; позитивний внесок кожного з них в очікуваний результат; збалансованість компонентів за біодоступністю й тривалістю дії; посилення нейропротекторних властивостей, вплив на універсальні механізми ураження тканини мозку після розвитку інсульту; зменшення кількості небажаних побічних дій, поліпшення переносимості.

На нашу думку, поєднання застосування Цераксону та Актовегіну зумовлює адитивний нейропротекторний, метаболотропний, антиоксидантний, нейротрофічний ефект, що передбачає зупинку апоптозу та активацію антиапоптозного захисту і репаративних процесів.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

У хворих 1-ї та 2-ї клінічних груп здебільшого виявляли супратенторіальний ішемічний інсульт — 36 (відповідно у 14 і 22 випадків), інфаркти у вертебрально-базилярному басейні (ВББ) — 9 (у 4 і 5). Аналогічну локалізацію вогнища ішемії виявляли у контрольній групі: півкульні інфаркти — 34, інфаркти у ВББ — 9. У хворих 1-ї та 2-ї клінічних груп атеротромботичний підтип ішемічного інсульту виявлено у 24 пацієнтів, кардіоемболічний — у 14, нез’ясований — у 7 (відзначали в обстежених цих груп з однаковою частотою). У групі порівняння ці підтипи ішемічного інсульту виявляли відповідно в 21; 14 і 8 випадках.

Ішемічний інфаркт в каротидному басейні проявлявся порушеннями моторики (геміпарез або геміплегія) здебільшого в поєднанні з геміанестезією всіх видів чутливості на протилежному щодо осередку боці, а також порушеннями полів зору на тому ж боці, розладами вищих кіркових функцій відповідно ураженої півкулі головного мозку. Клінічна картина нелакунарних інфарктів у ВББ залежала від рівня ураження артеріального русла. Окрім класичних ознак, характерних для даної локалізації, у 7 з 9 пацієнтів виявляли ознаки нейрогенної ротоглоткової дисфагії різного ступеня тяжкості.

Вихідний рівень неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у пацієнтів 1-ї групи у середньому становив 12,6±0,46 бала: у 19 хворих порушення були середнього ступеня тяжкості (10,2±0,25 бала), у 8 — тяжкими (15,2±0,62 бала). У хворих 2-ї групи фоновий рівень неврологічного дефіциту становив 13,6±0,77 бала: у 12 — був середнього ступеня тяжкості (10,9±0,28 бала), у 6 — тяжким (15,5±0,92 бала). У пацієнтів контрольної групи загальний клінічний бал неврологічного дефіциту — 12,2±0,36 бала: у 30 — був середньої тяжкості (10,6±0,27 бала), у 13 — тяжким (14,4±0,51 бала). Отже, досліджувані групи пацієнтів були зіставні за початковим рівнем неврологічного дефіциту.

Результати аналізу динаміки клінічного бала за шкалою NIHSS свідчать, що на фоні нейропротекторної монотерапії Цераксоном і комплексної нейропротекції Цераксоном з Актовегіном у пацієнтів з інсультом середньої тяжкості в обох групах на 7-му добу наставав достовірний (р<0,05) регрес середнього рівня неврологічного дефіциту. На 14-ту добу лікування (завершення парентерального введення нейропротекторів) у групах обстежених, які отримували Цераксон і особливо комплекс засобів Цераксон + Актовегін, відзначали вірогідне прискорення відновлення неврологічних функцій порівняно з початковим рівнем (р<0,001) і контрольною групою пацієнтів, які лікувалися традиційними засобами (р<0,05). На фоні традиційної терапії вірогідний регрес неврологічного дефіциту порівняно з вихідним рівнем наставав лише на 14-ту добу. Така тенденція зберігалась і на 21-шу добу спостереження (рис. 1).

Рис. 1. Динаміка неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у хворих з ішемічним інсультом середньої тяжкості в процесі лікування
Рис. 1. Динаміка неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у хворих з ішемічним інсультом середньої тяжкості в процесі лікування

 

Іншою була динаміка регресу середнього клінічного бала неврологічного дефіциту у пацієнтів з тяжким ішемічним інсультом на фоні нейропротекторної монотерапії Цераксоном і одночасного застосування його з Актовегіном. Вірогідне відновлення неврологічних функцій в обох групах наставало на 14-ту добу (р<0,05), натомість на фоні традиційної терапії повільніше — лише на 21-шу добу (р<0,01). Статистичне порівняння темпів регресу середнього клінічного бала між хворими 1-ї та 2-ї груп і групою контролю показало, що достовірна різниця між середнім рівнем неврологічного дефіциту настала на 14-ту добу (р<0,05) і зберігалась у подальшому на 21-шу добу (рис. 2).

Рис. 2. Динаміка неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у хворих з тяжким ішемічним інсультом на фоні лікування
Рис. 2. Динаміка неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у хворих з тяжким ішемічним інсультом на фоні лікування

 

Нейропротекторна моно- і комбінована терапія із застосуванням Цераксону і Актовегіну позитивно впливала на поліпшення моторної функції, відновлення чутливих і координаторних розладів, сприяла нормалізації дисфагічних розладів, у пацієнтів з проявами внутрішньочерепної гіпертензії зменшувала вираженість загальномозкових симптомів.

Узагальнюючи нейропротекторну активність Цераксону як монотерапії та одночасного використання його з Актовегіном на 21-шу добу лікування середньотяжкого і тяжкого ішемічного інсульту, слід зазначити, що за обсягом відновлення неврологічних функцій за шкалами NIHSS і мШР ефективнішим було застосування комплексної нейропротекції: висока ефективність на фоні комбінованої терапії Цераксоном + Актовегіном відзначена у 77,8% пацієнтів, на фоні монотерапії Цераксоном — у 70,4%; помірна — у 16,7% і 22,2% пацієнтів відповідно. У контрольній групі високу ефективність визначали у 34,9%, помірну — у 51,2%, відсутність ефекту — у 4,7% пацієнтів. Рівень ранньої смертності (перші 14 діб) у групах становив відповідно 5,6; 7,4 і 9,3%.

На 21-шу добу лікування частка пацієнтів, які вижили і не потребували сторонньої допомоги у виконанні найважливіших життєвих функцій, з урахуванням індексу Бартел становила: у 1-й групі — 37,0%, у 2-й — 44,4%, у 3-й (контрольній) — 20,9% (р<0,05). Різним був також показник повного відновлення неврологічних функцій через 3 міс спостереження. Повне одужання було досягнуто у 38,9% пацієнтів, які лікувалися Цераксоном у поєднанні з Актовегіном, у 29,6% — Цераксоном і у 23,3% — традиційною терапією (р<0,05).

Застосовані нейропротекторні засоби Цераксон і Актовегін безпечні, добре переносяться хворими, лише у 2 пацієнтів на фоні введення Цераксону (2000 мг/ добу) відзначали нетривалу артеріальну гіпотензію, тенденцію до зниження частоти серцевих скорочень.

Показники мозкового кровотоку методом транскраніальної допплерографії дослідили у 27 хворих із середньотяжким ішемічним інсультом до і після нейропротекторної монотерапії Цераксоном і в 10 — на фоні застосування Цераксону та Актовегіну. Контрольну групу становили 16 осіб без проявів порушень мозкового кровообігу. До лікування у пацієнтів здебільшого виявлялося локальне зниження, рідше підвищення максимальної (МШК) та середньої швидкості кровотоку (СШК) у басейні середньої мозкової та хребетної артерії, більш значиме на боці вогнища ураження порівняно з контролем. Близько в половини обстежених виявлялися ознаки стенозу інтракраніальних артерій. Повторне дослідження через 14 діб після парентерального введення нейропротекторних препаратів свідчило, що в обох групах дослідження достовірно покращувалася церебральна перфузія з нормалізацією МШК та СШК у басейні внутрішньої сонної та середньої мозкової артерій на боці ураженої та неураженої півкулі мозку, а також у басейні хребетної артерії на боці вогнища ішемії. Водночас нами не виявлено вірогідних відмінностей між ступенем приросту мозкової перфузії в пацієнтів 1-ї та 2-ї груп на фоні моно- і комплексної нейропротекції.

Нами досліджений також стан ПОЛ та антиоксидантного захисту у 10 пацієнтів на фоні комплексної нейропротекції із застосуванням Цераксону та Актовегіну і в 10 хворих, які лікувалися загальноприйнятими методами в гострий період ішемічного інсульту. Прямим підтвердженням активації вільнорадикальних процесів у пацієнтів було виявлене вірогідне підвищення в плазмі крові вторинних продуктів окиснення (ТБК- активних речовин) — МДА (63,46 нмоль/ л), а також первинних продуктів ПОЛ — ДК (1,13 ммоль/ л) (р<0,05). Активація вільнорадикального окиснення (вільнорадикальна атака) зумовлювала каскадне наростання активних форм кисню в процесі ПОЛ і прискорювала розвиток оксидантного стресу в клітинах — одного з універсальних механізмів пошкодження нейронів мозку. Він проявляється порушенням балансу між продукцією реактивних форм кисню (вільних радикалів) і здатністю антиоксидантних систем клітин їх елімінувати (Виничук С.М. и соавт., 2006).

Інший чинник, що призводив до ураження нейронів ішемічної напівтіні, був пов’язаний із ушкодженням захисних механізмів нейронів. Зокрема, виникав дефіцит важливих внутрішньоклітинних ферментів антиоксидантного захисту: системи СОД і каталази. Саме дефіцит СОД (27,78 ум. од.) і каталази (75,9·103 кат/ л) призводить до грубих порушень структури основних компонентів клітини (білків, ліпідів, нуклеїнових кислот) і клітинного метаболізму (Gilgun- Sherki Y. et al., 2004).

Отже, в гострий період ішемічного інсульту виникала гіперпродукція клітинних вільних радикалів (гідроксил- радикал, супероксидний аніонрадикал, монооксид азоту) і ушкодження ферментної системи антиоксидантного захисту, що, безумовно, призводило до руйнування клітинних мембран, локального запалення, послаблення трофічної та регенеративної функції тощо. Отримані дані визначали доцільність застосування в лікуванні інсульту комплексної нейропротекції.

Одночасне використання в терапії середньотяжкого ішемічного інсульту Цераксону і Актовегіну сприяло значному зниженню рівня первинних і вторинних продуктів ПОЛ — ДК у плазмі крові до 0,67 ммоль/ л (р<0,001) та рівня МДА до 31,4 нмоль/ л (р<0,001). Водночас у цих пацієнтів зафіксоване значне підвищення активності основних внутрішньоклітинних антиоксидантних ферментів: СОД — до 57,5 ум. од. (р<0,001) і каталази — до 114,6·103 кат/ л (р<0,002), які функціонують поєднано для своєчасної інактивації активних форм кисню (СОД дисмутує супероксидний аніон- радикал, гідроксильний радикал, а каталаза завершує процес знешкодження, окиснюючи їх до води). Тобто нейропротекторна і антиоксидантна терапія зменшувала утворення гідроксильних радикалів і МДА.

Терапія хворих на ішемічний інсульт з використанням традиційних засобів помірно знижувала ТБК-реактанти (МДА) до 47,45 нмоль/ л (р<0,02), але недостовірно інактивувала ДК в плазмі крові (р>0,05). Показники системи антиоксидантного захисту на фоні терапії також змінювалися по-різному: достовірно підвищувалась активність СОД (44,29 ум. од.; р<0,01), водночас активність каталази практично не зростала (р>0,05), що не забезпечувало окиснення гідроксильних радикалів до води.

Отже, комплексна нейропротекція з використанням лікарських засобів, що поєднують нейропротекторний, антиоксидантні та метаболічні властивості, справляла виражений нейрозахисний вплив, нейтралізуючи первинні та вторинні продукти вільнорадикального окиснення, запобігаючи їх надмірній акумуляції в плазмі крові, а також відновлювала пригнічену функцію антиоксидантних систем організму.

ВИСНОВКИ

Результати проведеного дослідження свідчать, що нейропротекторна монотерапія з включенням Цераксону в дозі 2000 мг/ добу в лікуванні середньотяжкого і тяжкого ішемічного інсульту в перші 24 год після його розвитку зумовлювала на 21-шу добу спостереження високу ефективність відновлення неврологічних функцій за шкалами NIHSS і мШР у 70,4% пацієнтів, помірну — у 22,2%; комплексна нейропротекція з використанням Цераксону (1000 мг/ добу) і Актовегіну (1000 мг/ добу) забезпечувала високу ефективність відновлення неврологічних функцій у 77,8% хворих, помірну — у 16,7%; терапія з використанням традиційних засобів зумовлювала в кінці гострого періоду високу ефективність відновлення неврологічних функцій лише у 34,9%, помірну — у 51,2%, відсутність ефекту — у 4,7%.

Рання смертність пацієнтів досліджених груп становила на фоні комплексної нейропротекції Цераксон + Актовегін — 5,6%, нейропротекторної монотерапії Цераксоном — 7,4%, традиційної терапії — 9,3%.

Показника повного неврологічного одужання, вираженого комбінацією параметрів шкал NIHSS (≤1 бала), мШР (≤1 бала) та індексу Бартел (≥95 балів), через 3 міс спостереження було досягнуто на фоні мононейропротекції Цераксоном у 29,6% пацієнтів, комплексної нейропротекції Цераксон + Актовегін — у 38,9%; що достовірно перевищувало результати традиційної терапії — 23,3% (р<0,05).

Комплексна нейропротекція з одночасним використанням Цераксону та Актовегіну істотно підвищувала ефективність терапії гострого ішемічного інсульту за рахунок синергічної та поєднаної дії застосованих лікарських засобів, що забезпечувало повніше відновлення неврологічних функцій, підвищення показника повного неврологічного одужання і зниження ранньої смертності.

Застосування мононейропротекції Цераксоном і комплексної нейропротекції (Цераксон + Актовегін) позитивно впливало на відновлення мозкової гемодинаміки на боці вогнища ураження і з протилежного боку в судинах каротидного і ВББ; водночас ступінь приросту мозкової перфузії в досліджуваних групах суттєво не відрізнявся.

Нейропротекція гострого ішемічного інсульту з використанням Цераксону і одночасне його застосування з Актовегіном ефективніше, ніж традиційна терапія, нейтралізувала викликану ішемією продукцію МДА, стимулювала активність внутрішньоклітинних ферментів антиоксидантного захисту системи СОД і каталази, що забезпечувало інактивацію активних форм кисню (вільних радикалів).

Застосування сучасного нейропротектора Цераксону в поєднанні з антиоксидантом Актовегіном у комплексній терапії гострого ішемічного інсульту має, безумовно, важливе значення для підвищення ефективності лікування хворих.

Переносимість препаратів добра, подібна засобам традиційної терапії.

Посилання

  • 1. Актовегин. Новые аспекты клинического применения_ (2002) Москва, 280 с.
  • 2. Бояринов Г.А., Пенкович А.А., Мухина И.В. (1999) Ме¬таболические эффекты нейротропного действия Актовеги¬на в условиях гипоксии. Эксп. и клин. фармакол., 2: 61–63.
  • 3. Бурчинский С.Г. (2007) Комплексная нейропротекция при ишемическом инсульте: фармакологическое обоснование клинической эффективности. Укр. неврол. журн., 3: 65–70.
  • 4. Верткин А.Л., Наумов А.В., Шамуилова М.М., Вовк Е.И., Скорикова Ю.С. (2007) Нейропротективная терапия в остром периоде инсульта: шаг вперед. РМЖ, 15(4): 18–25.
  • 5. Виничук С.М., Мохнач В.А., Прокопив М.М., Турчина Н.С., Унич П.П., Трепет Л.Н. (2006) Окислительный стресс при остром ишемическом инсульте и его коррекция с использо¬ванием антиоксиданта Мексидола. Междунар. невролог. журн., 1(5): 18–22.
  • 6. Виничук С.М., ПустоваяО.А., Прокопив М.М., Фартуш¬ная Е.Е., Трепет Л.Н. (2007) Внутримозговое кровоизлияние: факторы, определяющие тяжесть состояния и исход заболе¬вания. Укр. мед. часопис, 5(61): 25–32 (http://www.umj.com.ua/pdf/61/2113.pdf).
  • 7. Віничук С.М., Прокопів М.М. (2006) Гострий ішемічний інсульт. Наукова думка, Київ, 286 с.
  • 8. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. (1988) Метод определения активности каталазы. Лаб. дело, 1: 16–18.
  • 9. Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалев Ж.А. (1990) Про¬стой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления квер¬цетина. Вопр. мед. химии, 2: 88–91.
  • 10. Мурешану Д.Ф. (2007) Комплексный подход в нейропро¬текции и нейропластичности при лечении инсульта. Между¬нар. невролог. журн., 6(16): 63–66.
  • 11. Никонов В.В., СавицкаяИ.Б. (2007) Новые возможности комбинированной нейропротекции в лечении ишемическо¬го инсульта. Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти, 3(1–2): 85–88.
  • 12. Пирадов М.А., Румянцева С.А. (2005) Нейропротективная терапия в ангионеврологии. РМЖ, 13(15): с. 980–983.
  • 13. Румянцева С.А. (2002) Фармакологическая характеристи¬ка и механизм действия Актовегина. В кн.: Актовегин. Новые аспекты клинического применения. Москва, с. 3–9.
  • 14. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. (2007) Медикаментозная реабилитация пациентов после инсульта. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 107(2): с. 21–24.
  • 15. СтальнаяИ.Д. (1977) Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот. В кн.: В.И. Орехович (ред.) Современные методы в биохимии. Медицина, Москва, с. 64–65.
  • 16. СтальнаяИ.Д., Гаришвили Т.Г. (1977) Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кис¬лоты. В кн.: В.И. Орехович (ред.) Современные методы в биохимии. Медицина, Москва, с. 57–59.
  • 17. Ушкалова Е.А. (2007) Антиоксидантные и антигипокси¬ческие свойства Актовегина у кардиологических больных. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 11/1: 10–11.
  • 18. Федин А.И., Румянцева С.А. (2002) Концепция инфу¬зионной терапии с применением нейропротекторов в интенсивной терапии больных с инсультом. В кн.: Акто¬вегин в неврологии. Сб. науч.-практ. статей. Москва, с. 119–124.
  • 19. Черний В.И., ОстроваяТ.В., Андронова И.А. (2008) О це¬лесообразности сочетанного применения нейропротекторов при острой церебральной недостаточности различной этио¬логии. Укр. неврол. журн., 1: 48–56.
  • 20. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. (2005) Cytidine 5’-diphospho¬choline (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders. Neu¬rochem. Res., 30(1): 15–23.
  • 21. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. (2001) Effects of citicoline on phospholipid and glutathione levels in transient cere¬bral ischemia. Stroke, 32(10): 2376–2381.
  • 22. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. (2002) Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia. J. Neurochem., 80(1): 12–23.
  • 23. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. (2003) Phospho¬lipase A2, hydroxyl radicals, and lipid peroxidation in transient cerebral ischemia. Antioxid. Redox Signal., 5(5): 647–654.
  • 24. Andersen M., Overgaard K., Meden P. et al. (1999) Effects of citicoline combined with thrombolytic therapy in a rat embolic stroke model. Stroke, 30(7): 1464–1471.
  • 25. Farooqui A.A., Horrocks L.A., Farooqui T. (2000) Glycero¬phospholipids in brain: their metabolism, incorporation into membranes, functions, and involvement in neurological disorders. Chem. Phys. Lipids, 106(1): 1–29.
  • 26. Ferro J.M. (2006) Update on intracerebral hemorrhage. J. Neurol., 253(8): 985–999.
  • 27. Fisher M. (1999) Neuroprotection of acute ischemic stroke. Where are we? Neuroscientist, 5: 392–401.
  • 28. Gilgun-Sherki Y., Melamed E., Offen D. (2004) The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis: the need for effective antioxidant therapy. J. Neurol., 251(3): 261–268.
  • 29. Hack W., Kaste M., Bogousslavsky J. et al.; European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee (2003) European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management — update 2003. Cerebrovasc. Dis., 16(4): 311–337.
  • 30. Hurtado O., Moro M.A., Cárdenas A. et al. (2005) Neuropro¬tection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport. Neurobiol. Dis., 18(2): 336–345.
  • 31. Masi I., Giani E., Galli C. (1986) Effects of CDP-choline on platelet aggregation and the antiaggregatory activity of arterial wall in the rat. Pharmacol. Res. Commun., 18(3): 273–281.
  • 32. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. (1999) CDP-choline: neuroprotection in transient forebrain ischemia of gerbils. J. Neu¬rosci. Res., 58(5): 697–705.
  • 33. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. (2001) Does CDP-choline modulate phospholipase activities after transient forebrain ischemia? Brain Res., 893(1–2): 268–272.
  • 34. Schäbitz W.R., Li F., Irie K. et al. (1999) Synergistic effects of a combination of low-dose basic fibroblast growth factor and citi¬coline after temporary experimental focal ischemia. Stroke, 30(2): 427–431.
  • 35. Secades J.J., Alvarez-Sabín J., Rubio F. et al.; Trial Investiga¬tors (2006) Citicoline in intracerebral haemorrhage: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study. Cere¬brovasc. Dis. 21(5–6): 380–385.
>Нейропротекция в современной стратегии лечения острого ишемического инсульта: целесообразность применения комплексного подхода

Виничук Степан Милентьевич, Пустовая О А, Мохнач В А, Прокопив М М, Волосовец А А, Трепет Л Н

Резюме. Мета дослідження — з використанням клінічних неврологічних шкал і параметрів прооксидантно-антиоксидантного комплексу оцінити ефективність нейропротекторної монотерапії Цераксоном, а також комбінації лікарських засобів Цераксону з Актовегіном у терапії гострого середньотяжкого і тяжкого ішемічного інсульту. Проведено клініко-лабораторне обстеження 88 пацієнтів з гострим ішемічним інсультом віком від 41 до 76 років. Комплексна нейропротекція з одночасним застосуванням Цераксону і Актовегіну істотно підвищувала ефективність терапії гострого ішемічного інсульту за рахунок синергічної та поєднаної дії застосованих лікарських засобів, що забезпечувало повніше віднов­лення неврологічних функцій, підвищення показника повного неврологічного одужання і зниження ранньої смертності. Нейропротекція при гострому ішемічному інсульті із застоскванням Цераксону в поєднанні з Актовегіном ефективніше, ніж традиційна терапія, нейтралізувала викликану ішемією продукцію первинних і вторинних продуктів перекисного окиснення ліпідів, стимулювала активність внутрішньоклітинних ферментів антиоксидантного захисту.

Ключевые слова: ишемический инсульт, нейропротекция, Цераксон, цитиколин, Актовегин, эффективность, клинические исходы

>Neuroprotection in modern strategy of the acute ischemic stroke treatment: advisability of the complex approach application

Vinychuk S М, Pustovaya O A, Mokchnach V O, Prokopiv M M, Volosovets А А, Trepet L N

Summary. The aim of the study was to evaluate the efficacy
of neuroprotective monotherapy with Ceraxon as well as Ceraxon and Actovegin combination in moderate and severe acute ischemic stroke by means of clinical neurological scales and the prooxidant/antioxidant complex
parameters. Clinical-laboratory examination of 88 patients with acute ischemic stroke aged 41–76 years was carried out. Complex neuroprotection with simultaneous application of Ceraxon and Actovegin essentially raised the efficiency of the acute ischemic stroke treatment due to the synergic and additive action of the preparations that provide more pronounced restoration of neurological functions, the increase of the full neurological recovery index and the early death rate decrease. Neuroprotection in acute ischemic stroke with Ceraxon in combination with Actovegin more effectively compared with traditional
therapy neutralized the production of the lipid peroxidation primary and secondary products caused by ischemia, and stimulated the intracellular antioxidant enzymes activity.

Key words: ischemic stroke, neuroprotection, Ceraxon, citicoline,
Actovegin, effectiveness, clinical outcomes