Программы первичной и вторичной превенции кардиоваскулярных заболеваний: фокус на аторвастатин

5 вересня 2017
1512
Резюме

Кардиоваскулярные заболевания остаются одной из главных причин преждевременной смертности и летальности в общей популяции и среди пациентов с установленным атеросклеротическим кардиоваскулярным заболеванием. Обзор посвящен обсуждению эффективности статинов как одной из наиболее продуктивных программ предотвращения кардиоваскулярной заболеваемости, смертности и инвалидизации в общей популяции и у пациентов с установленным атеросклеротическим кардиоваскулярным заболеванием. Рассмотрены различные программы применения статинов у пациентов различной категории кардиоваскулярного риска. Приведены рекомендации наиболее авторитетных медицинских ассоциаций касательно оптимального выбора статинов при различных клинических ситуациях в программах первичной и вторичной профилактики кардиовас­кулярных заболеваний. Указаны преимущества аторвастатина как наиболее часто назначаемого препарата с целью модификации кардиоваскулярного риска и повышения вероятности выживаемости пациентов популяции высокого риска.

Введение

235235235Современная стратегия профилактики и лечения кардиовас­кулярных заболеваний (КВЗ), основанная на модификации образа жизни, коррекции факторов риска и медикаментозном/хирургическом лечении, демонстрирует относительную успешность преимущественно в развитых странах мира (Березин А.Е., 2014; 2015a; б). Напротив, в развивающихся странах даже при достаточном уровне высокотехнологической помощи не отмечается снижения риска общей и кардиоваскулярной смерти в популяции пациентов с установленными атеросклеротическими КВЗ (Березин А.Е., 2010). Более того, рост распространенности, заболеваемости и смертности от КВЗ, выявляемый в популяциях высокого риска как развитых, так и развивающихся стран (пациенты с метаболическими факторами риска, артериальной гипертензией, нефропатией, лица пожилого и старческого возраста, ВИЧ-инфицированные, а также пациенты, получающие антиретровирусную, иммуносупрессивную или химиотерапию), требует более агрессивного подхода при внедрении программ первичной профилактики в рутинную клиническую практику (Kapoor A. et al., 2017; Maggi P. et al., 2017; Piepoli F.M., 2017).

Настоящий обзор посвящен обсуждению эффективности статинов как одной из наиболее продуктивных программ предотвращения кардиоваскулярной заболеваемости, смертности и инвалидизации в общей популяции и популяции пациентов с установленным атеросклеротическим КВЗ.

Атеросклеротическое КВЗ: дефиниция

Все пациенты с подтвержденными КВЗ, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные заболевания и заболевания периферических артерий, в патогенезе которых атеросклеротическое поражение сосудов играет ведущую роль, включены в группу атеросклеротических заболеваний. Пациентов со множественными факторами кардиоваскулярного риска (традиционными и/или нетрадиционными), но без установленного в соответствии с действующими клиническими соглашениями атеросклеротического сосудистого поражения (асимптомного или манифестного), не включают в эту группу (Graham I.M. et al., 2017). Все больные с документированным атеросклерозом нуждаются, наряду с модификацией образа жизни и коррекцией факторов риска, в адъювантной фармакотерапии для улучшения клинических исходов, включая снижение риска общей и кардиоваскулярной смерти, неотложной госпитализации и повторной реваскуляризации (Березин А.Е., 2007a). Вместе с тем большинство пациентов этой группы являются кандидатами для выполнения реваскуляризационного вмешательства (Corrà U., Piepoli M.F., 2017).

Дефиниция пациентов высокого кардиоваскулярного риска

Пациент высокого кардиоваскулярного риска считается таковым при наличии у него 10-летнего риска манифестации первичного КВЗ атеросклеротического генеза >10% по системе Фремингем или 5-летнего риска фатальной ИБС >5% по системе SCORE (Kavousi M. et al., 2014). К таковым относят прежде всего лиц с метаболическими заболеваниями (сахарный диабет (СД), абдоминальное ожирение, метаболический синдром), хронической болезнью почек (при скорости клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73 м2), а также пациентов с артериальной гипертензией (АГ), дислипидемией и >3 традиционными факторами кардиоваскулярного риска (Березин А.Е., 2007б). Для всех случаев дислипидемия рассматривается как один из основных факторов, модулирующих величину кардиоваскулярного риска, а ее тяжесть проявляет близкую к линейной ассоциацию с величиной кардиоваскулярной смерти и частотой нефатальных кардиоваскулярных событий (Smith S.C.Jr. et al., 2011).

Дислипидемия: дефиниция и клиническое значение

Дислипидемии представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся повышением уровня холестерина (ХС) и/или триглицеридов в плазме крови в результате нарушения синтеза, транспорта или деградации липопротеидов (ЛП) (Mortensen M.B. et al., 2017). Являясь важнейшим фактором риска возникновения атеротромботических событий в популяции, дислипидемия во многом определяет величину кардиоваскулярной смерти в популяции. Напомним, что в плазме крови присутствуют три основных класса липидов: ХС и его эфиры, триглицериды (ТГ) и фосфолипиды (ФЛ). Наибольшее значение в процессах атерогенеза имеют ХС и ТГ. Основными транспортными формами липидов являются ЛП, в которых ХС, ТГ и ФЛ связаны с белками-апопротеинами (апо-А, апо-В, апо-С, апо-Е), а также хиломикроны (ХМ).

К настоящему времени идентифицированы несколько видов ЛП, классифицируемых в зависимости от их константы седиментации: липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) 2- и 3-го типа, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) 1- и 2-го типа. При этом ЛПОНП продуцируются гепатоцитами и рассматриваются как конвертационные прекурсоры ЛПНП (Adiels M. et al., 2006). Апо-липопротеиды (апо-ЛП) являются обязательными компонентами ЛП. При этом большинство апо-ЛП в составе ЛПНП содержат апо-В100, дотацию которых осуществляют ЛПОНП. Необходимо отметить, что в составе каждой молекулы ЛП содержится только одна апо-В100. Этот факт лежит в основе метода точного расчета количества ЛПНП и ЛПОНП в плазме крови. В этой связи пул апо-В100 в значительно большей мере отражает содержание ХС ЛП, отличных от ЛПВП, поскольку удельное содержание ХС в молекулах ЛПНП и ЛПОНП может быть чрезвычайно вариабельным. В отличие от апо-В100-ЛП, ЛПВП содержат две молекулы ЛП: апо-А-1 и апо-А-2. При этом идентификация именно апо-А-1 используется для расчета содержания ЛПВП. Вместе с тем соотношение пулов апо-А-1 и апо-А-2 может модулироваться, что приводит к кажущемуся изменению концентрации ЛПВП, рассчитанной по апо-А-1 (Barkas F. et al., 2015).

С точки зрения программ профилактики кардиоваскулярных событий наиболее важным компонентом для постоянного мониторинга является не столько ЛПВП, хотя их целевой уровень достаточно четко определен, сколько не-ХС ЛПВП, в том числе ХС ЛПНП (Lee J.C. et al., 2016). Это происходит прежде всего из-за возможностей более валидной оценки именно апо-В100 позитивных ЛП. С другой стороны, анализ соотношения апо-В100 и апо-А-1 ЛП может быть рассмотрен не только в качестве дополнительного предиктора кардиоваскулярного риска, но и как один из важнейших показателей мониторинга эффективности гиполипидемических мероприятий, особенно у пациентов с популяционно-нормальными или целевыми уровнями общего ХС, ХС ЛПВП и особенно ХС ЛПНП (Yeboah J. et al., 2015).

При различных дислипидемиях может повышаться содержание общего ХС (гиперхолестеринемия) или ТГ (гипертриглицеридемия). При так называемой смешанной гиперлипидемии имеет место повышение концентрации как общего ХС, так и ТГ. Формально гиперхолестеринемию диагностируют при уровне общего ХС в плазме крови >6,2 ммоль/л (240 мг/дл), а гипертриглицеридемию — при уровне ТГ в плазме крови >2,3 ммоль/л (200 мг/дл). Однако необходимо отметить, что сочетание погранично высокого уровня общего ХС (5,2–6,2 ммоль/л) и ТГ (1,7–2,3 ммоль/л), а иногда даже более низких их концентраций, с другими факторами риска может иметь такое же значение для формирования и прогрессирования атеросклероза, как и более высокий уровень этих липидов, но при отсутствии АГ, СД, абдоминального ожирения, отягощенной семейной наследственности и др.

Многочисленные клинические наблюдения позволили рекомендовать наиболее приемлемые в настоящее время уровни ХС и ТГ (табл. 1). Они включают деление на желательный, погранично высокий и повышенный уровень ХС и ТГ.

Таблица 1. Градация показателей липидного профиля плазмы крови
Липиды Единицы измерения Уровень
желательный пограничный повышенный
Общий ХС ммоль/л <5,17 5,17–6,18 >6,21
мг/дл <200 200–239 >240
ТГ ммоль/л <1,7 1,71–2,29 >2.3
мг/дл <130 130–200 >200
ЛПНП ммоль/л <2,58 2,58–3,33 >3,36
мг/дл <100 100–129 >130
ЛПВП ммоль/л ≥1,55 <1,03
мг/дл ≥60 <40

Одним из первых подходов к классификации гиперлипидемий, в основу которого положены соотношения концентраций различных классов липидов, стала система Фредриксона, в последующем рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения (табл. 2).

Таблица 2. Классификация дислипидемий по Фредриксону/Всемирной организации здравоохранения
Тип дислипидемии Повышение содержания фракций ЛП Повышение содержания ХС Атерогенность
I ХМ ТГ, ХС Отсутствует
IIa ЛПНП ХС (может быть нормальным) Резко повышена
IIb ЛПНП, ЛПОНП ТГ, ХС Резко повышена
III ЛПОНП, ремнанты ХМ ТГ, ХС Резко повышена
IV ЛПОНП ТГ, ХС (может быть нормальным) Вероятно повышена
V ХМ, ЛПОНП ТГ, ХС Не ясна

В то же время классификация по Фредриксону, основанная на фенотипических особенностях дислипидемии, не всегда удобна для рутинной клинической практики. Иногда используют ее модификацию, в которой выделены четыре основные формы (паттерна) нарушений липидного обмена:

1. Гиперхолестеринемия с нормальным уровнем ТГ (тип IIa по классификации Фредриксона).

2. Гипертриглицеридемия с нормальным уровнем общего ХС (тип I или IV по классификации Фредриксона).

3. Комбинированная умеренная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия (типы IIb и III по классификации Фредриксона).

4. Тяжелая гипертриглицеридемия (>10 ммоль/л) с умеренной гиперхолестеринемией (хиломикронемия, типы I и V по классификации Фредриксона).

Необходимо отметить, что наиболее атерогенными являются II, III и IV типы, для которых характерно повышение содержания ЛПНП и ЛПОНП, наиболее богатых ХС и ТГ соответственно. Главными белками, входящими в состав этих ЛП, являются апо-В. При увеличении ЛПНП и ЛПОНП высок риск развития атеротромботических событий.

В то же время градация дислипидемии по Фредриксону не отражает этиологической принадлежности тех или иных типов нарушений липидного обмена, что имеет огромное практическое значение. В этой связи более предпочтительна в рутинной клинической практике идентификация основных причин возникновения дислипидемии в сочетании с ее фенотипом и тяжестью (табл. 3).

Таблица 3. Основные причины возникновения дислипидемии
Паттерн дислипидемии Тип
по Фредриксону
Причины возникновения
первичные вторичные
Гиперхолестеринемия IIa Полигенная гиперхолестеринемия Нефротический синдром, гипотиреоз, анорексия, холестаз, гипергаммаглобулинемия, порфирия
Семейная гиперхолестеринемия
Гипертриглицеридемия I или IV Семейная гипертриглицеридемия СД, ожирение, алкоголизм, хроническая болезнь почек, применение пероральных контрацептивов или глюкокортикостероидов, нефротический синдром, гипотиреоз, синдром Кушинга, акромегалия, болезни накопления
Семейная комбинированная гиперлипидемия
Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия IIb, III или V Семейная комбинированная гиперлипидемия СД, панкреатит, нефротический синдром, гипотиреоз как побочный эффект лечения глюкокортикостероидами, ожирение
Семейная дисбеталипопротеинемия (апо-Е-фенотип или генотип)
Тяжелая гипертриглицеридемия в сочетании с умеренной гиперхолестеринемией (хиломикронемия) I или V Семейный дефицит липопротеинлипазы СД, алкоголизм
Семейный апо-С-II дефицит

Существуют и другие классификационные подходы первичных и вторичных дислипидемий в зависимости от их атерогенности (табл. 4).

Таблица 4. Генетическая/метаболическая (этиологическая) классификация первичной дислипопротеинемии
Тип дислипидемии Фенотип Риск ИБС
Полигенная гиперхолестеринемия IIb +
Семейная комбинированная дислипопротеинемия IIa, IIb, IV ++
Семейная гиперхолестеринемия IIa, IIb ++++
Ремнантная (III тип) гиперлипидемия III +++
Семейная гипертриглицеридемия IV, V ?
Хиломикронемический синдром I, V ++
ЛПВП-гиперлипидемия IIa ++
Бета-ситостеролемия IIa ++

Кроме того, в зависимости от этиологической принадлежности каждый фенотип дислипидемии может быть первичным и вторичным. Первичная дислипидемия обычно детерминирована точечными или множественными мутациями соответствующих генов, в результате которых отмечается гиперпродукция или нарушение клиренса ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. Первичную дислипидемию можно диагностировать у пациентов со специфическими клиническими симптомами этих нарушений (ксантомы сухожилий, arcus senilis и т.п.), у лиц с отягощенным семейным анамнезом, связанным с ранним/преждевременным развитием атеросклероза или манифестации ИБС у родственников первой или второй степени родства, при повышении содержания ХС в плазме крови >240 мг/дл (>6,2 ммоль/л). Вторичная дислипидемия возникает, как правило, у населения развитых стран в результате малоподвижного образа жизни, потребления пищи, содержащей большое количество ХС, насыщенных жирных кислот, а также часто ассоциирована с различными заболеваниями или связана с применением лекарственных средств.

Действующие клинические соглашения по контролю дислипидемии

К настоящему времени создано и имплементировано в рутинную клиническую практику достаточно большое количество качественных клинических соглашений, направленных на диагностику и лечение дислипидемии, среди которых наибольшим авторитетом пользуются: Национальная образовательная программа США по холестерину (US National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III), Объединенные рекомендации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology — ESC) и Европейского общества по атеросклерозу (European Atherosclerosis Society — EAS), рекомендации Канадского кардиоваскулярного общества (Canadian Cardiovascular Society — CCS), рекомендации Американского колледжа кардио­логов (American College of Cardiology — ACC) и Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association — AHA), рекомендации Национального института Великобритании по совершенствованию системы здравоохранения (National Institute for Health and Care Excellence — NICE).

Национальная образовательная программа США по холестерину, подготовленная Национальным институтом сердца, легких и крови (National Heart, Lung and Blood Institute — NHLBI), использует для идентификации пациентов высокого риска методологию Фремингемского исследования (National Cholesterol Education Program, 2002). За последние 20 лет вышло три согласительных документа NCEP ATP, существенно различающихся между собой в вопросах диагностики и стратегии лечения дислипидемий, а также идентификации целевых популяций высокого риска, требующих тех или иных предпочтительных мероприятий в рамках программ первичной и вторичной профилактики КВЗ. В первых ATP (Adult Treatment Panel)-рекомендациях отдавали предпочтение модификации образа жизни и коррекции факторов риска, сохраняя значение гиполипидемической терапии только для пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий, а в последних рекомендациях NCEP ATP III значительно либерализирован выбор стратегии медикаментозного лечения в зависимости от исходного уровня ХС ЛПНП. При этом как таковой целевой уровень ХС ЛПНП, как и ХС не-ЛПНП, отсутствует (табл. 5).

Таблица 5. Стратегия применения статинов для первичной и вторичной профилактики КВЗ в соответствии с рекомендациями NCEP ATP III
Стратегии лечения статинами
высокоинтенсивная умеренноинтенсивная низкоинтенсивная
Суточная доза статина снижает ХС ЛПНП на >50% исходного уровня Суточная доза статина снижает ХС ЛПНП на 30–50% исходного уровня Суточная доза статина снижает ХС ЛПНП на <30% исходного уровня
Аторвастатин 40–80 мг/сут Аторвастатин 10–20 мг/сут Симвастатин 10 мг/сут
Розувастатин 20–40 мг/сут Розувастатин 5–10 мг/сут Правастатин 10–20 мг/сут
Симвастатин 20–40 мг/сут Ловастатин 20 мг/сут
Правастатин 40–80 мг/сут Флувастатин 20–40 мг/сут
Ловастатин 40 мг/сут Питавастатин 1 мг/сут
Флувастатин 80 мг/сут

Объединенные рекомендации ESC/EAS исходят из приоритета модификации образа жизни и коррекции факторов кардиоваскулярного риска для большинства пациентов — кандидатов для проведения первичной профилактики КВЗ. Решение о назначении гиполипидемических лекарственных средств основывается на предварительном расчете величины кардиоваскулярного риска по системе SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation) (Zannad F. et al., 2012). Статины рекомендовано применять при 10-летнем риске кардиоваскулярной смерти (фактически риске первичного фатального случая ИБС) >5% (Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology and the European Atherosclerosis Society, 2011) (табл. 6). Эта величина в целом соответствует риску манифестации атеросклеротического КВЗ ≥15% (Conroy R.M. et al., 2003).

Таблица 6. Целевые уровни ХС ЛПНП при проведении гиполипидемических мероприятий в соответствии с Объединенными рекомендациями
ESC/EAS
Рекомендации Класс доказательств Уровень доказательств
У пациентов с очень высоким уровнем кардиоваскулярного риска (установленное КВЗ, СД 2-го типа,
СД 1-го типа с поражением органов-мишеней, умеренная или тяжелая хроническая болезнь почек или риск по системе SCORE ≥10%) целевой уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) и/или ≥50% снижения, если целевых значений достичь не удалось
I A
У пациентов с высоким кардиоваскулярным риском (значительное повышение 1 фактора риска, риск по системе SCORE от ≥5 до 10%) необходимо достичь целевого уровня ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л (<100 мг/дл) IIa A
У пациентов с умеренным кардиоваскулярным риском (риск по системе SCORE от ≥1 до 5%) необходимо достичь целевого уровня ХС ЛПНП <3,0 ммоль/л (<115 мг/дл) IIa C

Рекомендации CCS 2013 г. исходят из необходимости достижения целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л для всех пациентов высокого/очень высокого кардиоваскулярного риска, включая лиц с документированным моно- или мультифокальным атеросклерозом (Anderson T.J. et al., 2013). В программах первичной профилактики статины рекомендованы лицам с подтвержденным 10-летним риском возникновения фатальной ИБС >10% (или риском атеросклеротического КВЗ >15%). Комбинированная гиполипидемическая терапия разрешена всем пациентам в случае, если при монотерапии статинами целевого уровня ХС ЛПНП достичь не удалось.

Рекомендации ACC/AHA

В 2013 г. рекомендации NCEP ATP III были положены в основу Клинического соглашения по дислипидемиям ACC/AHA (Stone N.J. et al., 2014). Пороговый уровень для инициации терапии статинами определен как превышение 10-летнего риска атеросклеротического КВЗ >7,5%. Этот уровень соответствует величине 10-летнего риска фатальной ИБС ≥5%. Для программ первичной профилактики, когда рассчитанная величина риска превышает пороговый уровень, рекомендована высокоинтенсивная стратегия лечения (включая применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут). Умеренноинтенсивная стратегия лечения статинами разрешена в случае плохой переносимости статинов в высоких дозах. Выделение определенных целевых уровней ХС ЛПНП признано нерациональным (Goff D.C.Jr. et al., 2014).

В рекомендациях NICE использована иная система расчета величины кардиоваскулярного риска (QRISK), чем в рекомендациях ACC, AHA, NCEP ATP III, ESC/EAS (National Institute for Health and Care Excellence, 2014). Алгоритм расчета риска по системе QRISK основан на оценке величины 10-летнего риска фатальной и нефатальной ИБС (Hippisley-Cox J. et al., 2010). Эксперты NICE рекомендуют назначение аторвастатина в дозе 20 мг/сут всем пациентам с 10-летним риском ИБС >10% при отсутствии противопоказаний. Рекомендации NICE обращают внимание врачебного сообщества на необходимость мониторирования уровня ХС не-ЛПВП в плазме крови, а не ХС ЛПНП как цель терапии. Предпочтительно снижение инициального уровня ХС не-ЛПВП на ≥40% для улучшения прогноза и повышения вероятности выживания (Березин А.Е., 2017).

Таким образом, все клинические рекомендации исходят из необходимости назначения преимущественно статинов у пациентов высокого/очень высокого риска, включая лиц с документированными атеросклеротическими КВЗ для улучшения клинических исходов и снижения риска преждевременной смерти.

Изменения в терапии статинами в программах первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных событий

В метаанализе Cholesterol Clinical Trialists Collaboration (2010) установлено, что снижение уровня ХС ЛПНП на каждый 1 ммоль/л ассоциировано со снижением риска манифестации КВЗ атеросклеротического генеза на 20% (Baigent C. et al., 2010). При снижении уровня ХС не-ЛПВП на 1% исходный риск атеротромботических событий снижается на 1% (Березин А.Е., 2013). Похожие результаты получены при применении статинов в программах первичной профилактики кардиоваскулярных событий (Taylor F. et al., 2013). Эта зависимость, которая представляется линейной в широком диапазоне концентраций ХС ЛПНП (хотя она не была адекватно протестирована при очень низких уровнях ХС ЛПНП), предполагает, что чем больше удельное снижение атерогенного ХС, тем большим будет снижение кардиоваскулярного риска, что нашло отражение в действующих клинических рекомендациях. Это особенно очевидно на примере рекомендаций ACC/AHA по применению стратегий различной интенсивности для достижения преимуществ выживаемости для пациентов — кандидатов в программы первичной профилактики. Подобный подход продемонстрировал возможность редукции ожидаемой частоты фатальных и нефатальных случаев ИБС до 40–50% (Wald N.J., Law M.R., 2003). Тем не менее подход к назначению статинов, известный как концепция «чем ниже — тем лучше» и основанный на достижении наиболее низких уровней ХС ЛПНП и/или ХС не-ЛПВП из возможных, позволяет снизить вероятность первичных случаев ИБС на 80% (Boekholdt S.M. et al., 2014). Однако в большинстве случаев такой эффект являлся атрибутом комбинированной гиполипидемической терапии, в которой статины были основным лекарственным средством (Cohen J.C. et al., 2006; Cannon C.P. et al., 2015). В то же время наиболее раннее применение статинов у пациентов, соответствующих критериям инициации гиполипидемической терапии, также позволяет достичь существенного улучшения прогноза за счет снижения риска общей и кардиоваскулярной смерти (Brown M.S., Goldstein J.L., 2006). Такая концепция получила название «чем раньше — тем лучше». Для программ вторичной превенции эти выводы оказались также справедливыми (Березин А.Е., 2017). В целом модифицированная концепция гиполипидемической терапии исходит из необходимости раннего и длительного лечения статинами в адекватных дозах пациентов популяций с высоким риском КВЗ или при наличии установленного асимптомного/манифестного атероклероза (табл. 7).

Таблица 7. Модифицированная система гиполипидемической терапии статинами
Риск возникновения атеросклеротического КВЗ Цели терапии статинами Интенсивность терапии статинами
Любой риск Коррекция факторов риска
Любой риск Модификация образа жизни
Высокий 10-летний риск (>20%) 45–60% снижение ХС не-ЛПВП или ХС не-ЛПВП <2,6 ммоль/л Высокоинтенсивная
Умеренный 10-летний риск (10-19%) 35–60% снижение ХС не-ЛПВП или ХС не-ЛПВП <3,4 ммоль/л Умеренно- или высокоинтенсивная
Низкий 10-летний риск (<10%) или коморбидные состояния ХС не-ЛПВП <3,4 ммоль/л Умеренноинтенсивная
Тяжелая гиперхолестеринемия (>190 мг/дл) ХС не-ЛПВП <3,4 ммоль/л Высокоинтенсивная

Клиническая эффективность аторвастатина в программах первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных событий

Аторвастатин является наиболее изученной молекулой с наибольшей доказательной базой в предупреждении кардиоваскулярных событий у пациентов с различной патологией (Teng M. et al., 2015). В нескольких крупномасштабных рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) оценена эффективность аторвастатина при первичной и вторичной профилактике сердечно-­сосудистых событий у больных СД и/или метаболическим синдромом (Kaasenbrood L. et al., 2016). В РКИ первичной превенции CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) установлено, что аторвастатин в дозе 10 мг/сут по сравнению с плацебо снижал относительный риск (ОР) комбинированной конечной точки (острый коронарный синдром — ОКС, ИБС, коронарная реваскуляризация или инсульт) на 37% (p=0,001) (Livingstone S.J. et al., 2016). Эффективность аторвастатина оказалась подобна той, которая верифицирована по отношению к частоте серьезных кардиоваскулярных событий (внезапная смерть + нефатальный инфаркт миокарда) в РКИ ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm) и HPS (Heart Protection Study). Действительно, в РКИ ASCOT-LLA у 2226 пациентов с АГ и СД 2-го типа без установленных атеросклеротических КВЗ аторвастатин (против плацебо) способствовал снижению ОР всех кардиоваскулярных событий и процедур на 25% (p=0,038) (Jellinger P.S. et al., 2017).

В программах вторичной профилактики в РКИ GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation), TNT (Treating to New Targets) и PROVE-IT (PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy) аторвастатин снижал ОР кардиоваскулярных событий в диапазоне 15–25% для больных СД 2-го типа. В РКИ GREACE препарат (по отношению к стандартной терапии) достоверно снижал ОР общей смерти на 52% (p=0,049), смерти от ИБС на 62% (p=0,042), кардиоваскулярной смерти на 59% (p<0,002) и инсульта на 68% (p=0,046) (Athyros V.G. et al., 2013).

В РКИ TNT впервые установлено, что аторвастатин в высоких дозах (80 мг/сут) более эффективен, чем в относительно низких (10 мг/сут) по отношению к первичной конечной точке в когорте больных СД 2-го типа (ОР 0,75; p=0,026) (Arsenault B.J. et al., 2016). В РКИ PROVE-IT аторвастатин по сравнению с правастатином достоверно уменьшил количество случаев ОКС (21,1 и 26,6% соответственно; p=0,03). В то же время в РКИ ASPEN (Atorvastatin Study for Prevention of coronary heart disease Endpoints in Non-insulin-dependent diabetes mellitus), несмотря на снижение уровня ХС ЛПНП на 29%, терапия препаратом не привела к достоверному улучшению клинических исходов у больных СД 1-го типа (Waters D.D. et al., 2013).

Дополнительный анализ результатов РКИ TNT показал, что в когорте пациентов с ИБС в сочетании с метаболическим синдромом (n=5584) интенсивная стратегия применения аторвастатина по сравнению с терапией в низких дозах достоверно снижала ОР больших кардиоваскулярных событий на 29% (p<0,0001) (Arca M., 2007). Кроме того, в РКИ ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA, CARDS, GREACE, MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) и TNT получены подтверждения способности аторвастатина достоверно снижать ОР фатального и нефатального мозгового ишемического инсульта на 19–50%, фатального инсульта — на 43–50%, транзиторной ишемической атаки — на 16–19% (Amarenco P., 2007; Gaspardone A., Arca M., 2007). В целом РКИ SPARCL показало, что у пациентов, перенесших мозговой инсульт, высокоинтенсивная стратегия применения аторвастатина должна быть инициирована немедленно. Последняя хорошо переносится и позволяет таким пациентам получить преимущества в выживаемости по сравнению с получавшими лечение другим статином или аторвастатином в более низких дозах.

Сопоставление клинической эффективности и безопасности различных статинов

В метаанализе H. Naci и соавторы (2013b) систематизировали результаты 199 721 пациента, принявшего участие в 92 РКИ, посвященных сопоставлению клинической эффективности различных статинов (аторвастатина, правастатина, розувастатина, симвастатина, ловастатина и флувастатина) у лиц с установленным КВЗ или высоким кардиоваскулярным риском. Результаты анализа полученных данных свидетельствуют, что во всех популяциях пациентов в широком диапазоне доз все статины имели достоверно лучшую, по сравнению с плацебо, способность снижать общую смертность (OР 0,87; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,82–0,92) и большие кардиоваскулярные события (OР 0,69; 95% ДИ 0,64–0,75). Выявлено, что по способности снижать частоту кардиоваскулярных событий аторвастатин (OР 0,66; 95% ДИ 0,48–0,94) оказался более эффективным, чем розувастатин в сопоставимых дозах. Аторвастатин превосходил правастатин (OР 0,65; 95% ДИ 0,43–0,99) и симвастатин (OР 0,68; 95% ДИ 0,38–0,98) в программах вторичной профилактики КВЗ. В программах первичной профилактики существенной разницы между статинами в сопоставимых дозах не отмечено, тем не менее переносимость аторвастатина и правастатина была существенно выше, чем у остальных представителей этого класса препаратов, хотя влияние различных статинов на такие показатели, как уровень трансаминаз, креатининфосфокиназы, билирубина, имело сопоставимый характер (Naci H. et al., 2013a).

Вазоклин-Дарница

Учитывая доказанную высокую эффективность и безопасность аторвастатина, учащение назначений последнего пациентам с целью превенции кардиоваскулярных событий и повышения вероятности выживаемости вполне объяснимо. Появившийся в последнее время в Украине экономически доступный аторвастатин Вазоклин-Дарница обладает доказанной биоэквивалентностью по отношению к оригинальному препарату и производится на высокотехнологических мощностях в полном соответствии с требованиями Good Manufactured Practice. Препарат выпускается в двух наиболее популярных дозах (10 и 20 мг), что позволяет легко применять его для любых стратегий гиполипидемической терапии в программах первичной и вторичной превенции соответственно. Вазоклин-Дарница принимают ежедневно однократно на ночь независимо от приема пищи с возможностью мониторинга профиля эффективности и безопасности через 4 нед после первоначального назначения. Для больных очень высокого кардиоваскулярного риска или с установленной ИБС с уровнями ХС ЛПНП и/или ХС не-ЛПВП, отличными от целевого на 30–50% (приблизительно на 1,0–1,5 ммоль/л), рекомендовано инициировать терапию с дозы 20 мг/сут. Для остальных пациентов, удовлетворяющих критериям терапии статинами, препарат целесообразно назначать в дозе 10 мг/сут с последующей титрацией при необходимости.

В заключение отметим, что терапия статинами рассматривается как высокоэффективный, достаточно безопасный и экономически приемлемый подход к достижению контроля дислипидемии в программах первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных событий/заболеваний, что сопровождается реальным выигрышем в выживаемости для широкого круга пациентов из популяций высокого риска. Вазоклин-Дарница может быть рекомендован пациентам высокого кардиоваскулярного риска или лицам с установленным КВЗ как лекарственное средство с доказанной биоэквивалентностью оригиналу, позволяющее без ухудшения клинической эффективности существенно оптимизировать экономические затраты на лечение такой категории больных.

Список использованной литературы

  • Березин А.Е. (2007а) Оценка глобального кардиоваскулярного риска. Преимущества и ограничения мультифакториального подхода. Укр. мед. часопис, 3(59): 37–44.
  • Березин А.Е. (2007б) Концепция «пациента высокого кардиоваскулярного риска»: в центре внимания — сахарный диабет и метаболический синдром (обзор клинических рекомендаций). Укр. мед. часопис. 2(58): 20–23 (http://www.umj.com.ua/uploads/archive/58/pdf/135_rus.pdf).
  • Березин А.Е. (2010) Клиническая липидология. Современная стратегия диагностики, профилактики и лечения гиперлипидемий. МОРИОН, Киев, 448 с.
  • Березин А.Е. (2013) Потенциальные возможности аторвастатина в программах первичной и вторичной превенции кардиоваскулярных заболеваний. Укр. мед. часопис, 2: 83–90 (http://www.umj.com.ua/?p=56933#!).
  • Березин А.Е. (2014) Биологические маркеры кардиоваскулярных заболеваний. Ч. 1. Клиническое и прогностическое значение биологических маркеров в стратификации пациентов с ишемической болезнью сердца. Lambert Academic Publishing GmbH, Москва, 368 c.
  • Березин А.Е. (2015a) Биологические маркеры внезапной сердечной смерти. Ч. 2. Клиническое и прогностические значение биологических маркеров в стратификации пациентов с риском фатальных аритмий. Lambert Academic Publishing GmbH, Москва, 137 c.
  • Березин А.Е. (2015б) Биологические маркеры кардиоваскулярных заболеваний. Ч. 3. Диагностическое и прогностическое значение биомаркеров в стратификации пациентов с кардиометаболическим риском. Lambert Academic Publishing GmbH, Москва, 307 c.
  • Березин А.Е. (2017) Роль статинов в современной стратегии лечения кардиоваскулярных заболеваний: фокус на аторвастатин. Укр. мед. часопис, 2(118): 89–93 (http://www.umj.com.ua/article/108063).
  • Adiels M., Olofsson S.O., Taskinen M.R. et al. (2006) Diabetic dyslipidaemia. Curr. Opin. Lipidol., 17: 238–246.
  • Amarenco P. (2007) Atorvastatin in prevention of stroke and transient ischaemic attack. Expert. Opin. Pharmacother., 8(16): 2789–2797.
  • Anderson T.J., Grégoire J., Hegele R.A. et al. (2013) 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult. Can. J. Cardiol., 29(2): 151–167.
  • Arca M. (2007) Atorvastatin efficacy in the prevention of cardiovascular events in patients with diabetes mellitus and/or metabolic syndrome. Drugs, 67(Suppl. 1): 43–54.
  • Arsenault B.J., Kohli P., Lambert G. et al. (2016) Emerging Cardiovascular Disease Biomarkers and Incident Diabetes Mellitus Risk in Statin-Treated Patients With Coronary Artery Disease (from the Treating to New Targets [TNT] Study). Am. J. Cardiol., 118(4): 494–498.
  • Athyros V.G., Katsiki N., Tziomalos K. et al; GREACE Study Colla­borative Group (2013) Statins and cardiovascular outcomes in elderly and younger patients with coronary artery disease: a post hoc analysis of the GREACE study. Arch. Med. Sci., 9(3): 418–426.
  • Baigent C., Blackwell L., Emberson J. et al. (2010) Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet, 376(9753): 1670–1681.
  • Barkas F., Milionis H., Kostapanos M.S. et al. (2015) How effective are the ESC/EAS and 2013 ACC/AHA guidelines in treating dyslipidemia? Lessons from a lipid clinic. Curr. Med. Res. Opin., 31(2): 221–228.
  • Boekholdt S.M., Hovingh G.K., Mora S. et al. (2014) Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J. Am. Coll. Cardiol., 64(5): 485–494.
  • Brown M.S., Goldstein J.L. (2006) Biomedicine: Lowering LDL — not only how low, but how long? Science, 311(5768): 1721–1723.
  • Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. et al.; IMPROVE-IT Investigators (2015) Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N. Engl. J. Med., 372(25): 2387–2397.
  • Cohen J.C., Boerwinkle E., Mosley T.H.Jr. et al. (2006) Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N. Engl. J. Med., 354(12): 1264–1272.
  • Conroy R.M., Pyörälä K., Fitzgerald A.P. et al.; SCORE project group (2003) Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the  CORE project. Eur. Heart J., 24(11): 987–1003.
  • Corrà U., Piepoli M.F. (2017) Secondary prevention: where we are. Eur. J. Prev. Cardiol., 24(3 Suppl.): 14–21.
  • Gaspardone A., Arca M. (2007) Atorvastatin: its clinical role in cerebrovascular prevention. Drugs, 67: 55–62.
  • Goff D.C.Jr., Lloyd-Jones D.M., Bennett G. et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (2014) 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol., 63(25 Pt. B): 2935–2959.
  • Graham I.M., Catapano A.L., Wong N.D. (2017) Current guidelines on prevention with a focus on dyslipidemias. Cardiovasc. Diagn. Ther., 7(Suppl. 1): S4–S10.
  • Hippisley-Cox J., Coupland C., Robson J. et al. (2010) Derivation, validation, and evaluation of a new QRISK model to estimate lifetime risk of cardiovascular disease: cohort study using QResearch database. BMJ, 341: c6624.
  • Jellinger P.S., Handelsman Y., Rosenblit P.D. et al. (2017) American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endocr. Pract., 23(Suppl. 2): 1–87.
  • Kaasenbrood L., Poulter N.R., Sever P.S. et al.; CARDS, ALLHAT and ASCOT Investigators (2016) Development and Validation of a Model to Predict Absolute Vascular Risk Reduction by Moderate-Intensity Statin Therapy in Individual Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, and Collaborative Atorvastatin Diabetes Study. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes, 9(3): 213–221.
  • Kapoor A., Prakash V., Sekhar M. et al. (2017) Monitoring risk factors of cardiovascular disease in cancer survivors. Clin. Med. (Lond), 17(4): 293–297.
  • Kavousi M., Leening M.J., Nanchen D. et al. (2014) Comparison of application of the ACC/AHA guidelines, Adult Treatment Panel III guidelines, and European Society of Cardiology guidelines for cardiovascular disease prevention in a European cohort. JAMA, 311(14): 1416–1423.
  • Lee J.C., Zdrojewski T., Pencina M.J. et al. (2016) Population Effect of Differences in Cholesterol Guidelines in Eastern Europe and the United States. JAMA Cardiol., 1(6): 700–707.
  • Livingstone S.J., Looker H.C., Akbar T. et al. (2016) Effect of atorvastatin on glycaemia progression in patients with diabetes: an analysis from the Collaborative Atorvastatin in Diabetes Trial (CARDS). Diabetologia, 59(2): 299–306.
  • Maggi P., Di Biagio A., Rusconi S. et al. (2017) Cardiovascular risk and dyslipidemia among persons living with HIV: a review. BMC Infect. Dis., 17(1): 551.
  • Mortensen M.B., Nordestgaard B.G., Afzal S. et al. (2017) ACC/AHA guidelines superior to ESC/EAS guidelines for primary prevention with statins in non-diabetic Europeans: the Copenhagen General Population Study. Eur. Heart J., 38(8): 586–594.
  • Naci H., Brugts J., Ades T. (2013a) Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes, 6(4): 390–399.
  • Naci H., Brugts J.J., Fleurence R. et al. (2013b) Comparative benefits of statins in the primary and secondary prevention of major coronary events and all-cause mortality: a network meta-analysis of placebo-controlled and active-comparator trials. Eur. J. Prev. Cardiol., 20(4): 641–657.
  • National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) (2002) Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation, 106(25): 3143–3421.
  • National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2014) Cardiovascular disease: risk assessment and reduction, including lipid modification. NICE Guidelines [CG181].
  • Piepoli F.M. (2017) 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Int. J. Behav. Med., 24(3): 321–419.
  • Smith S.C.Jr., Benjamin E.J., Bonow R.O. et al. (2011) AHA/ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2011 update: a guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation endorsed by the World Heart Federation and the Preventive Cardiovascular Nurses Association. J. Am. Coll. Cardiol., 58(23): 2432–2446.
  • Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (2014) 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol., 63(25 Pt. B): 2889–2934.
  • Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS), Catapano A.L., Reiner Z., De Backer G. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines 2008–2010 and 2010–2012 Committees (2011) ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis, 217(Suppl. 1): S1–S44.
  • Taylor F., Huffman M.D., Macedo A.F. et al. (2013) Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst. Rev., 1: CD004816.
  • Teng M., Lin L., Zhao Y.J. et al. (2015) Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Elderly Patients: Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs Aging, 32(8): 649–661.
  • Wald N.J., Law M.R. (2003) A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ, 326(7404): 1419.
  • Waters D.D., Ho J.E., Boekholdt S.M. et al. (2013) Cardiovascular event reduction versus new-onset diabetes during atorvastatin therapy: effect of baseline risk factors for diabetes. J. Am. Coll. Cardiol., 61(2): 148–152.
  • Yeboah J., Polonsky T.S., Young R. et al. (2015) Utility of Nontraditional Risk Markers in Individuals Ineligible for Statin Therapy According to the 2013 American College of Cardiology/American Heart Association Cholesterol Guidelines. Circulation, 132(10): 916–922.
  • Zannad F., De Backer G., Graham I. et al.; ESC Working Group on CardioVascular Pharmacology and Drug Therapy (2012) Risk stratification in cardiovascular disease primary prevention — scoring systems, novel markers, and imaging techniques. Fundam. Clin. Pharmacol., 26(2):163–174.
> Програми первинної та вторинної превенції кардіоваскулярних захворювань: фокус на аторвастатин

О.Є. Березін

Резюме. Кардіоваскулярні захворювання залишаються однією з головних причин передчасної смертності та летальності в загальній популяції та серед пацієнтів зі встановленим атеросклеротичним кардіоваскулярним захворюванням. Огляд присвячено обговоренню ефективності статинів як однієї з найбільш продуктивних програм запобігання кардіоваскулярній захворюваності, смертності та інвалідизації в загальній популяції та у пацієнтів зі встановленим атеросклеротичним кардіоваскулярним захворюванням. Розглянуто різні програми застосування статинів у пацієнтів різних категорій кардіоваскулярного ризику. Наведено рекомендації найавторитетніших медичних асоціацій стосовно оптимального вибору статинів при різних клінічних ситуаціях у програмах первинної та вторинної профілактики кардіоваскулярних захворювань. Зазначено переваги аторва­статину як препарату, що найчастіше призначають з метою модифікації кардіоваскулярного ризику та підвищення ймовірності виживаності у пацієнтів популяції високого ризику.

Ключові слова: кардіоваскулярні захворювання, дисліпідемія, гіполіпідемічна терапія, статини, аторвастатин.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет,
кафедра внутренних болезней № 2

Получено 28.08.2017