Токсическое действие лекарственных препаратов у детей

19 травня 2017 о 10:20
1338

45677Новорожденные, особенно недоношенные дети, характеризуются несколькими специфическими патологическими состояниями и подчас требуют особой фармакологической терапии. В настоящее время очень мало известно о фактическом применении и безопасности комбинации препаратов в условиях отделений интенсивной терапии новорожденных. Исследования по изучению назначения препаратов у младенцев обычно фокусировались на отдельных активных веществах и их статусе с точки зрения применения не по прямым показаниям.

Вопрос о научно обоснованном фармакологическом лечении новорожденных не решен, особенно из-за определенных трудностей в проведении клинических испытаний в этой популяции. Также обзорные исследования путем сбора реальных данных из отделений интенсивной терапии новорожденных являются сложными из-за потенциальной гетерогенности пациентов, зарегистрированных в многоцентровых исследованиях.

Поэтому национальные и региональные руководства в Италии также, как и в большинстве западных стран, например Британский национальный фармакологический справочник для детей (British National Formulary for Children), созданы на основе консолидированного клинического применения нелицензированных лекарств в педиатрии и содержат информацию для новорожденных и педиатрических подразделений.

Кроме того, Педиатрический комитет Европейского агентства по лекарственным средствам (Paediatric Committee of the European Medicines Agency) периодически определяет список активных веществ, для которых запрашиваются данные об эффективности и побочных реакциях в педиатрической популяции (включая новорожденных).Таким образом, данные клинической практики особенно полезны не только для оценки соотношения риск/польза препаратов у новорожденных, но и для возможности добавлять рекомендации для этой возрастной группы.

Вследствие этого коллектив итальянских ученых провел исследование, направленное на описание применения лекарственных средств у недоношенных новорожденных, особенно их сочетанного введения, сосредоточив внимание на использовании препаратов с нефротоксическим потенциалом. Результаты данного исследования опубликованы 17 апреля 2017 г. в журнале «Italian Journal of Pediatrics» («Итальянский журнал педиатрии»).

Это исследование проведено ретроспективно в отделении интенсивной терапии новорожденных третичного уровня Больницы «S. Orsola-Malpighi» в Болонье (Северная Италия) после уведомления Комитета по институциональной этике (Comitato Etico Policlinico S. Orsola-Malpighi). Новорожденные были включены в исследование на основе следующих критериев: дата рождения в данном лечебном учреждении с 1 января 2009 г. по 31 декабря 2011 г. и поступление в отделение интенсивной терапии новорожденных той же больницы, гестационный возраст <37 нед и масса тела при рождении ≤1500 г. Пациенты, умершие в первые 48 ч после рождения, были исключены.

Для каждого новорожденного проверяли следующие медицинские данные о: рождении близнецов, патологических состояниях при рождении и во время госпитализации, продолжительности госпитализации, типе назначенного лекарственного средства согласно классификационной системе ATC (Anatomical Therapeutic Chemical classification system), стартовом возрасте и продолжительности терапии. Активные вещества с потенциальными побочными эффектами для почек были идентифицированы согласно опубликованным данным: антибактериальные средства (ампициллин, пиперациллин, ванкомицин, амикацин), противогрибковые средства (амфотерицин В), петлевые диуретики (фуросемид), нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, ибупрофен) и парацетамол (ацетаминофен).

В результате среди всех недоношенных новорожденных, поступивших в отделение интенсивной терапии в отчетный период, медицинские данные были доступны для 159 пациентов: 68 новорожденных с массой тела <1000 г при рождении (группа А) и 91 новорожденный с массой тела >1000 г и ≤1500 г (группа В). Все новорожденные группы А нуждались в фармакологических вмешательствах и получали большее количество различных активных веществ по сравнению с группой В: 95,6% группы А и 37,4% группы B получили более 10 различных препаратов во время их пребывания в отделении интенсивной терапии.

Авторы уточняют, что все новорожденные группы А и 93,4% группы В подвергались воздействию по крайней мере одного лекарственного препарата с потенциальным побочным эффектом. При рождении все новорожденные получали однократное введение офтальмологического антибиотика (тобрамицин) и витамина К. Наиболее часто применяемыми препаратами в первые дни жизни были антибиотики (особенно ампициллин и амикацин), а также противогрибковые средства (особенно флуконазол) и диуретики (особенно фуросемид).

Результаты анализа сочетанного введения препаратов с потенциальной нефротоксичностью свидетельствуют о том, что ампициллин и амикацин являются наиболее частой комбинацией (94,1% группы A и 31,9% группы B), также часто назначали сочетание фуросемида с антибактериальными препаратами (ампициллин или амикацин) со средней продолжительностью применения менее 2 дней. Примечательно, что некоторые из исследуемых комбинаций, такие как ибупрофен с амикацином и индометацин с амикацином, не назначались.

В случае, если после окончания раннего лечения ампициллином или амикацином возникала необходимость в другом антибактериальном препарате, наиболее часто предписанными активными веществами в обеих группах были пиперациллин, ванкомицин, кларитромицин и эритромицин, и их назначали в среднем через 3 нед после рождения. Новорожденные группы А при рождении чаще получали антибактериальные препараты (за исключением ампициллина) и противогрибковые средства по сравнению с группой B.

Большее количество препаратов, получаемых группой А, обусловлено тем фактом, что эти пациенты с большей вероятностью страдают от сопутствующих заболеваний (особенно сепсиса), требующих интенсивной профилактики и терапии. Профилактика неонатальных инфекций является клиническим приоритетом для неонатологов, как это признано в общепринятых протоколах, поскольку ранний и поздний неонатальный сепсис являются основной причиной смертности в данной возрастной категории.

В заключение исследования авторы сделали выводы, что недоношенные дети, особенно с недостаточной массой тела при рождении, получали целый ряд различных фармакологических препаратов со дня рождения, а в некоторых случаях лекарственные средства вводили в комбинации. Большинство препаратов, используемых в сочетании, имеют потенциальные побочные эффекты, в частности со стороны почек (например амикацин и ампициллин), но их применяли в течение короткого периода времени. Для большинства этих препаратов соотношение польза/риск все еще не полностью оценено у новорожденных, имеются скудные доказательства их сочетанного применения. Поэтому в дальнейших исследованиях необходимо изучить безопасность наиболее часто используемых комбинаций препаратов у пациентов в отделениях интенсивной терапии новорожденных.

  • Girardi A., Galletti S., Raschi E. et al. (2017) Pattern of drug use among preterm neonates: results from an Italian neonatal intensive care unit. Ital. J. Pediatr., 43(1): 37.

Олег Мартышин